181970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9Ó-fluor-prednizolon-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 181970 J/SÊÊL Nemzetközi osztályozás : Cgi Bejelentés napja: (22) 1978. III. 20. (21) (SchE—638) (51) NSZOj C 07 J 5/00 Elsőbbsége: (33) 1977. (32) III. 21. (31) (P 27 12 862.7), Német Szövetségi Köztársaság Ta!àltnàfi"ÿ7^>>» ORSZÁGOS Közzététel napja: (41) 1983. (42) I. 28 ( . Szabadalmi Tár. ' y TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: (45) 1986. VI. 30. Feltalálók : (72) dr. Annen Klaus vegyész, dr. Laurent Henry vegyész, dr. Hofmeister Helmut vegyész, Prof. Wiechert Rudolf vegyész, dr. Wendt Hans vegyész, dr. Kapp Joachim-Friedrich vegyész, Nyugat-Berlin Szabadalmas : (73) Schering Aktiengesellschaft, Nyugat-Berlin és Bergkamen, utóbbi a Német Szövetségi Köztársaságban (54) Eljárás új 9-a-fluor-prednizolon-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás új 9«-fluor-prednizolonszármazékok és ezt a hatóanyagot tartalmazó farmakológiái készítmények előállítására. A 9x-fluor-prednizolon (=9a-fluor-llß,17a,21-trihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion) már régóta ismert [lásd J. Amer. Chem. Soc., 77, 4181 (1955)]. Ez a kortikoid gyulladásos megbetegedések helyi kezeléséle alkalmazott farmakológiai készítmények hatóanyagaként alkalmatlan, mivel igen erős az egész szervezetre kiterjedő hatása. Vizsgálataink szerint bizonyos, eddig még ismeretlen 9a-fluor-prednizolon-származékoknak az egész szervezetre kiterjedő hatásossága gyenge, helyi kezeléseknél azonban olyan meglepően erős gyulladásgátló hatást mutatnak, hogy legtöbb esetben a leghatásosabb, kereskedelemben használatos kortikoidok hatását is felülmúlják. Ezek az új 9a-fluor-prednizolon-származékok az I általános képlettel jellemezhetők, melyeknél R, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, és X 3 vagy 4 szénatomos alkanoiloxicsoport. Előnyösek az alábbi I általános képletű 9-fluor-prednizolon-származékok : a 17oc-acetoxi-9a-fluor-ll ß-hidroxi-21-propioniloxi-l,4- -pregnadién-3,20-dion, a 17a-acetoxi-21-butiriloxi-9a-fluor-ll ß-hidroxi-1,4- -pregnadién-3,20-dion, a 17x-acetoxi-9«-fluor-l lß-hidroxi-21-izobutiriloxi-l,4- -pregnadién-3,20-dion, 2 a 21-butiriIoxi-9a-fluor-ll ß-hidroxi-17a-valeriloxi-l,4- -pregnadién-3,20-dion, és a 9afluor-l 1 ß-hidroxi-17,21-diizobutiriloxi-l,4-pregnadicn-3,20-dion. 5 Az új 9a-fluor-prednizolon-származékokat a találmány értelmében olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynél egy III általános képletű 9-fluor-származékot (ahol R, a fent megadott) a 21-helyen észterezünk. 10 A találmány szerinti eljárást olyan körülmények között kell megvalósítani, mint ahogyan azt a 3 678 034, 3 718 671 és 3 828 083 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik. Ezeknél az eljárásoknál a kiindulási vegyületeket a 3 152 154 számú amerikai szabadalmi le- 15 írás, és a 2 340 591 és 2 055 221 számú német nyilvánosságrahozatali iratban leírt körülmények között állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást magában ismert körűimén} ek között valósítjuk meg. 20 így például a hidroxiszteroidok észterezhetők acilkloriilokkal vagy acilanhidridekkel savak jelenlétében, mint például hidrogénklorid-p-toluolszulfonsav, trifluorecetsav, vagy bázisok jelenlétében, mint kalciumkarbonát, piridin, kollidin vagy p-dimetilaminopiridin. 25 A találmány szerinti eljáráshoz a kiindulási vegyületeket egyszerű módon és igen jó kitermeléssel prednizolonbol állíthatjuk elő, amely viszonylag egyszerűen dioszgeninből szintetizálható. Ebből az következik, hogy 30 a találmány szerinti vegyületeket dioszgeninből, vi-181970
