181969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására
3 181969 4 Spironolakton [3-(17 ß-hidroxi-7a-tioacetil-3-oxo-4-androsztén-17a-il)-propionsav-lakton] előállításához. A találmány szerinti vegyületek többek között aldoszteron-antagonista típusú vizelethajtók, azaz visszájára fordítják a dezoxi-kortikoszteronnak a nátrium- és káliumkiürítésre gyakorolt hatását. A találmány szerinti vegyületek közül a 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-tioacetil-4-androsztén-3-on, a 17ß-hidroxi-17a-(3- -hidroxi-propil)-7a-(etil-tio)-4-androsztén-3-on, a 17(3- -acetoxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7a-tioacetil-4-androsztén-3-on, a 17 Q-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7a-tioacetil-6a-metil-4-androsztén-3-on, a 17ß-hidroxi-17oc-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-6-metiI-4,6-androsztadién-3-on-káliumsó és a 17ß-hidroxi-17«-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-nátriumsó a Hollmann tesztmodellben [G. Hollmann el. al., Spirinolaktonok tubularis hatásai és renalis eliminációjuk, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 5 247, 419 (1967); P. Marx, A d-aldoszteron és spironolakton antagonistáinak renalis hatásai, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966] meglepően felülmúlták az ismert kálium-canrenoát hatását. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyüle- 10 tek hatására vonatkozó számszerű adatokat az alábbi táblázat szemlélteti ; a farmakológiai hatást az ismert aldoszteron-antagonista spirolaktonével {7oc-acetiltio-4- -androsztén-[17( ß-l')-spiro-5']-perhidrofurän-2',3-dion} hasonlítottuk össze. A találmány szerinti vegyület Viszonylagos hatékonyság, a spirolaktonhoz viszonyítva Megjegyzés 17x-(3-hidroxi-propiI)-l7 ß-hidroxi-6a-metil-7x-acetiItio-4-beleszámítva a hatás-androsztén-3-on 1,5—2,0 meghosszabbított időtartamát 17a-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-7a-acetiltio-4-a hatás gyorsabban-androsztén-3-on 0,9—1,12 jelentkezik 17a-(3-acetiloxi-propil)-17ß-hidroxi-6a-metil-7«-acetiItio-4--androsztén-3-on 1,09—1,37 17a-(3-etoxikarboniloxi-propiI)-17 ß-h idroxi-7a-acetiltio-4--androsztén-3-on 0,9—1,21 17«-szukciniloxi-propiI-17ß-hidroxi-6a-metil-7a-acetiltio-4--androsztén-3-on, káliumsó 0,99—1,54 A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [d] általános kép- 40 letű csoport, és R,—R5 kelentése a fenti, egy TI általános képletű A4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R3, R2, R3 és R4 jelentése fent megadott — valamely megfelelő oldószerben kálium-cianiddal melegítünk, az adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat elő- 45 zetesen savakkal szemben ellenálló védőcsoportokkal, előnyösen nitrátésztercsoportként, védjük, a keletkezett 3-oxo-4,4,7a-(amino-metilidin)-5-ciano-androsztán-származékot melegen, savas közegben megfelelő 3-oxo-4a,7a-karbonil-5-ciano-androsztánná alakítjuk és me- 50 legen egy R5OH általános képletű alkohollal képezett alkálifém-alkoholáttal — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [c] általános képletű csoport, és Rj—R5 jelentése a fenti, egy II általános képletű A4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R,—R4 jelentése a fenti — valamely RjCOSH általános képletű —ahol R5 jelentése a fenti — tioalkánkarbonsavval reagáltatunk egy protikus szerves oldószerben vagy ilyenek elegyében, adott esetben valamely oldásközvetítő jelenlétében, vagy c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [b] képletű csoport, és Rj—R4jeientése a fenti, egy II általános képletű A4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R(—R4 jelentése a fenti — dimetil-szulfoxónium-metiliddel metilénezünk, dimetil-szulfoxid oldószerben, majd kívánt esetben az R2 trifenilmetilcsoportot lehasítjuk, vagy d) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [c] általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti, és Rj—R4 jelentése a fenti, egy II általános képletű megfelelő A4,6-telítetIen 3-oxo-androsztadiént — ahol R,—R4 jelentése a fenti — bázikus oldószerben valamely R5SH általános képletű alkántiollal — ahol R5 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy e) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében — A — B —jelentése az [f] képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében — A — B — jelentése az [f] képletű vagy [g] általános képletű csoport, R[ és R2 jelentése hidrogénatom és R3—R5 55 jelentése a fenti, egy III általános képletű 4-androsztén-3-ont — ahol R3 és R4 jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott — pirrolidinnel vagy morfolinnal, illetve aceton-dimetil-ketállal, ortohangyasavészterrel vagy benzil- 60 -alkohollal vagy monotioglikollal vagy benzilmerkaptánnal 3-enamin-, illetve 3-enol-A3,5-vegyületté izomerizálunk, a A5-kettőskötésre formaldehidet addicionáltatunk, a kapott 6-(hidroxi-metilén)-vegyületből vizet hasítunk le, az így kapott 6-exo-metilén-szteroidot nemes- 65 fém katalizátor jelenlétében ciklohexénnel 6-metil-A6-2
