181969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására
5 181069 6-szteroiddá izomerizáljuk és kívánt esetben a A6-kettöskötésre egy R5COSH általános képletű tioalkánkurbonsavat — ahol R5 jelentése a fenti — addicionáltatunk, vagy f) az olyan I általános képletű 17ß-hidroxi-17a-(3- -hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-on-származékok előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport R2 jelentése trifenilmetilcsoport vagy valamely, adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztiíuált 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R4jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és — A — B —jelentése az [a] képletű csoport, egy II általános képletű 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-A4,6-3-oxo-szteroidot, amelynek képletében R| és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése a fenti, észterezünk vagy éterezünk és kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyiiletet, amelyben R2jelcntése valamely kétbázisú sav gyöke, R, jelentése hidrogénatom, és R3, R4, valamint - A — B —jelentése a fenti, ammonium-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá alakítunk át, vagy kívánt esetben egy 17ß,22- -di-(l—4 szénatomos alkanoil-oxi)-származékot parciálisán 17ß-alkanoiloxi-22-hidroxi-szärmaz0kkä hidrolizálunk ; kívánt esetben az a)—e) eljárás egyikével kapott I általános képletű 4-androsztén-3-ont — ahol R( és R2jelentése hidrogénatom, R3, R4, R5 és — A — B — jelentése a fenti — éterezünk vagy észterező katalizátor hozzáadása melleit észterezünk és kívánt esetben sóvá alakítunk ál. A találmány aj eljárása szerint az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek a 7a-helyzetben egy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaznak, a A4,6-telítetlen 3- -oxo-androsztadiént célszerűen egy megfelelő protikus oldószerben oldjuk, és kálium-cianiddal reagáltatjuk. Megfelelő oldószerek az alkoholok, például metanol vagy etanol, adott esetben egy közvetítő oldószer, például etil-acetát jelenlétében. Melegítés alkalmazása gyorsítja a reakciót, amely visszafolyatás hőmérsékletén Hóhányóra alatt befejeződik. Az így kapott 3-oxo-4,4,7cc-(amino-metilidin)-5-ciano-androsztánt extraháljuk, és enyhén savas vizes oldatban melegítjük úgy, hogy a hőmérséklet a 80—100°C-ot ne haladja meg. Savanyításra minden erősen disszociáló sav, például sósav, kénsav vagy perklórsav megfelel. Lehűtés után a megfelelő 3- -oxo-4a,7sc-karboniI-5-ciano-androsztán kiválik, amelyet az elkülönítés után egy alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-etanoláttal melegítünk, ahol az alkoholátot célszerűen közvetlenül a reakcióelegyben állítjuk elő, úgy hogy egy rövidszénláncú R5OH általános képletű alkoholhoz — ahol R5 a fentebb megadott jelentésű — egy alkálifémet, például nátriumot vagy káliumot adunk. A találmány b) eljárása szerint az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek 7a-helyzetben —S—CO—R5 általános képletű csoportot tartalmaznak — ahol R5 a fentebb megadott jelentésű a II általános képletű kiindulási anyagot egy protikus oldószerben vagy ilyenek elegyében oldjuk, egy R5COSH általános képletű alifás tiokarbonsavat adunk hozzá, ahol R5 a fentebb megadott jelentésű és a reakcióelegyet szobahőmérséklettől az oldószer forrási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten melegítjük. Megfelelő oldószer például a metanol, acélon és tclrahidrofurán vagy ezek elegye. Az adott esetben alkalmazott oldásközvetítő oldószerek, például diizopropil-éter, benzol és heptán a reakció végbemenetelét nem zavarják. A találmány c) eljárása szerint az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek a 6,7-helyzetben egy meti-léncsoportot tartalmaznak, a A4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént célszerűen dimetil-szulfoxónium-metiliddel metilénezzük. Ecélból a A4,6-szteroidot védőgáz, például nitrogén vagy argon alatt lassan hozzáadjuk trimetil-szulfoxónium-jodid és nátrium-hidrid ásványolajjal és dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához vagy trimetil-szulfoxónium-jodid és nátrium-hidroxid dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. A reakció 20—40 °C- on 10—30 óra alatt befejeződik. A reakcióterméket extraháljuk, és a 6 ß,7ß-metil6n-vegyületet a 6,7«-metilén-vegyülettől kromatográfiával választjuk el és tisztítjuk. Amennyiben célszerű a szabad hidroxilcsoportokat védeni, úgy például nitrooxi-csoportok vihetők be az 1 618 998 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat eljárása szerint. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületek olyan észterezett hidroxilcsoportokat tartalmaznak, például védőcsoportokat, amelyeket az előállítási eljárás során alakítottunk ki, úgy az észterkötések önmagukban ismert módszeiekkelhidrolizálhatók. Salétromsavésztercsoportokat célszerűen ecetsavas oldatban cinkkel redukálunk hidroxilcsoporttá. A találmány d) eljárása szerint olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek 7a-helyzetben alkil-tio-csoportot tartalmaznak, a II általános képletű kiindulási anyagot alkalmas oldószetben megfelelő alkántiollal reagáltatjuk. Alkalmas oldószerek különösen az olyan szerves bázisok, mint a piridin, piperidin, kollidin és lutidin. A reakcióelegyet célszerűen szobahőmérséklet feletti hőmérsékletre melegítjük, jóllehet alacsonyabb hőmérséklet is lehetséges, azonban ez nemkívánt túl hosszú reakcióidőhöz vezet, alkalmazható a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklet is. A találmány e) eljárása szerint olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek 6-metil-A6- vagy 6«-metil-7a-alkanoil-tio-csoportot tartalmaznak, a III általános képletű vegyületekben enaminálással vagy enoléterezéssel 3-enamin-, illetve 3-enoléter-A3,5-csoporttá izomerizáljuk a 3-oxo-Alcsoportot. Enaminálás céljából a kiindulási szteroidot például pirrolidinnel vagy morfolinnal melegítjük alkalmas oldószerben, például metanolban, diklór-metánban vagy benzolban, adott esetben p-toluol-szulfonsav hozzáadásával . Enoléter előállítása céljából a kiindulási szteroidot célszerűen például 2,2-dimetoxi-propánnal, ortohangyasavészterrel vagy benzil-alkohollal melegítjük alkalmas oldószerben, például benzolban, dimetil-formamidban vagy dioxánban p-toluolszulfonsav vagy kénsav jelenlétében. A megfelelő tio-enoléterek képzése mono-tioglikollal vagy benzilmerkaptánnal lehetséges piridin-etanol-elegyben. Az így képződött 3,5-dién-aminra, illetve 3-alkoxi-3,5- -diénre formaldehidet addicionáltatunk. E célból szobahőmérsékleten lassan formaldehidet adunk a valamilyen alkalmas oldószerben oldott A3,5-szteroidhoz. Alkalmas oldószerek az alifás alkoholok, például a metanol és etanol, aromás szénhidrogének, például benzol és toluol, valamint cikloalifás szénhidrogének, például ciklohexán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
