181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
13 181965 14 így nyert 5,4 g 3-(acetil-tio-2-metil-propionil-kloridot és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot hozzáadjuk 3,45 g L-prolin 30 ml 1 n nátrium-hidroxid jeges fürdőben hűtött oldatához. A reakcióelegyet 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra párolva l-[3-(acetil-tio)-2-DL-metil-propionil]-L-prolint kapunk. C) eljárás 4,16 g métákriloil-kloridot adunk 3,45 g L-prolin 100 ml víz és 12 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyével készült oldatához jeges-vizes hűtés és élénk keverés közben. Mikor az adagolás befejeződött, azelegyet két órán át szobahőfokon keverjük, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 3,5 g tioecet-S-savval elegyítjük, néhány kristály azo-biszizobutironitrilt adunk hozzá, és az elegyet két órán át melegítjük forró vízfürdőn. A reakcióelegyet benzol : ecetsav (75 : 25) elegyben oldjuk, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az előbbi oldószereleggyeleluálva l-[3-(acetil-tio)-2-DL-metil-propionil]-L-prolint kapunk. 15. példa l-(3-Merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin l-(3-Merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolint a 14. A) példa szerinti eljárás termékéből kapunk a következő reakcióval : A tio-észter 0,85 g-ját feloldjuk 5,5 n metanolos ammóniaoldatban, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, és hidrogén-ciklusban levő analitikai minőségű Dowex 50 ioncserélő gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk vízzel eluálva. A pozitív tiol-reakciót adó frakciókat összegyűjtjük, és fagyasztva szárítjuk. A maradékot etil-acetát—hexán elegyből kristályosítjuk ; kihozatal 0,3 g. Az l-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin olvadáspontja 103—104° ; [a]D= = — 131° (c = 2; etanol). 16. példa A) 3-(Acetil-tio)-2-benzil-propionsav A 13. példa szerinti eljárásban a metakrilsavat 2-benzil-akrilsawal helyettesítve 3-(acetil-tio)-2-benzil-propionsavat nyerünk. B) l-[3-(Acetil-tio)-2-benzil-propionil]-L-prolin-terc-butil-észter Az 5. és 10. példa szerinti eljárásban a 3-(acetil-tio)-2- -metil-propionsavat 3-(acetil-tio)-2-benzil-propionsavval helyettesítve l-[3-(acetil-tio)-2-benzil-propioniI]-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk. C) 1 -[3-(Acetil-tio)-2-benzil-propionil]-L-prolin A 14. példa A) eljárásában az l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolin-terc-butil-észtert a B) termékével helyettesítve 1 -[3-(acetil-tio)-2-benzil-propioniI]-L-prolin kapunk. D) l-(3-Merkapto-2-benzil-propionil)-L-prolin l-[3-(Acetil-tio)-2-benzil-propionil]-L-prolint a 15. példa eljárása szerint metanolos ammóniával reagáltatva l-(3-merkapto-2-benzil-propionil)-L-prolint kapunk olajként. Rf=0,47 (szilikagél : benzol-ecetsav=75 : 25). 17. példa l-(3-Merkapto-2-metil-propionil)-L-hidroxi-prolin 17. példa l-(3-Merkapto-2-metil-propionil)-L-hidroxi-prolin A 13. példa szerinti eljárásban L-hidroxi-prolin-terc-butil-észter-terc-butil-étert alkalmazva, utána a terméket a 14. példa A) eljárása, majd ezt követően a 15. példában leírt eljárás szerint reagáltatva l-[3-(acetil-tio)-2- -metil-propionil]-L-hidroxi-prolin-terc-butil-észter-terc-butil-étert, majd l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propionil]-L-hidroxi-prolint, és végül l-(3-merkapto-2-metil-propionil)-L-hidroxi-prolint kapunk, utóbbit amorf anyagként. [a.]o = — 61,9° (c=2, etanolban). 18. példa l-[4-(Benzoil-tio)-butiril]-L-prolin 2,88 g L-prolin 25 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal készült oldatához jeges fürdőben hűtve 12,5 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot és 3,5 g 4-kIór-butiriI-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 3,75 g tiobenzoesav és 2,4 g kálium-karbonát 25 ml vízzel készült szuszpenzióját adjuk hozzá. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk benzol—ecetsav eleggyel (7 : 1). A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk, így 1,35 g anyagot kapunk. Az anyag kis mintáját feloldjuk etil-acetátban, és pH 8—10-ig (nedves pH-papírral mérve) diciklohexil-amint adunk hozzá. A diciklohexil-ammóniumsó azonnal kikristályosodik. Olvadáspont: 159—161°. 19. példa l-(4-Merkapto-butiril)-L-prolin 1,08 g l-[4-(benzoil-tio)-butiril]-L-prolint oldunk 4 ml víz és 2,7 ml tömény ammónium-hidroxid oldat elegyében. Egy óra szobahőmérsékleten való keverés után az elegyet vízzel hígítjuk, szűrjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. Az l-(4-mer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
