181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
25 181965 26 lil-íio)-2-metil-propioni!]-L-prolint kapunk. Rf=0,2[szilikagél; benzol—ecetsav (3 : 1], Rf^0,3 [szilikagél; metil-etil-keton—ecetsav—piridín— víz (14 : 1 : 2 : 1)]. 51. példa l-(3-Merkapío-2-metil-propionil)-L-prolin 1,4 g 1-[3-(acetamido-metil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolint és 1,93 g higany-(TI)-acetátot oldunk 25 ml ecetsav és 25 ml víz elegyében. Forró vízfürdőn egy órát keverjük, utána kénhidrogént vezetünk bele, amíg több higany-(ll)-szulfid leválása már nem észlelhető. Az elegyet szűrjük, a csapadékot etanollal mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra párolva l-(3-merkapto-2-metil-propionil)-L-prolint kapunk. Rf=0,35 [szilikagél ; benzol—ecetsav (3:1)], Rf=0,5 [szilikagél; metil-etil-keton—ecetsav—piridin—víz (14 : 1 : 2 : 1)], ami azonos a 15. példa szerinti vegyületével. 52. példa 1-(3-Merkapto-2-metil-propionil)-L-prolin-terc-butil-észter 1,2 g (10 mmol) 3-merkapío-2-metil-propionsav és 1,7 g (10 mmol) L-prolin-terc-butil-észter 25 ml diklór-metánnal készült hideg (5°) oldalához részletekben hozzáadjuk 2,26 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten való két óra állás után 5 csepp ecetsavat adunk hozzá, az elegyet megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, míg olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 20 ml pelroléter—etil-acetát (3 : 1) eleggyel oldjuk, és 150 ml szilikagéllel töltött oszlopra töltjük, amelyet előzőleg petroléterrel nedvesítettünk. A petroléter—etil-acetát (1 : 1) eleggyel eluált frakció tartalmazza a terméket, az l-(3-merkapto-2- -metil-propionil)-L-prolin-terc-butil-észtert. Ezt a 0,6 g frakciót vákuumban, foszforpentoxid felett 12 órát szárítjuk. Rf=0,6 [szilikagél ; benzol-ecetsav (3 : 1)], Rf =0,8 [szilikagél; metil-etil-keton—ecetsav—piridin— víz (14: 1:2: 1)]. 53. példa l-(3-Merkapto-2-metil-propionil)-L-prolin A 10. C) példa szerinti eljárásban az l-(3-merkapto-propionil)-L-prolin-terc-butil-észtert l-(3-merkapto-2- -meiil-propionil)-L-prolin-terc-butil-észterrel helyettesítve l-(3-merkapto-2-metil-propionil)-L-prolint kapunk. Rf=0,35 [szilikagél; benzol-ecetsav (3:1)], Rf=0,3 [szilikagél ; metil-etil-keton—ecetsav—piridin—víz (14 : 1 : 2: 1)], ami azonos a 15. példa szerinti vegyületével. Az előbbi példák valamelyike szerinti végtermék racém formáját úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási aminosav DL-formáját használjuk az L-forma helyett. Hasonlóképpen az előbbi példák valamelyike szerinti végtermék D-formáját úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási aminosav D-formáját használjuk az L-forma helyett. 54. példa l-(3-Merkapto-2-D-metil -propionil)-4-cisz-metil-L-prolin A) l-(3-Acetiltio-2-D-meiil-propionil)-4-cisz-metil-L-prolin 2,87 g (17,4 mmol) 4-cisz-metiI-L-prolinnak 10,8 ml 3,2 n nátrium-karbonát-oldattal készült, jéggel hűtött oldatához hozzáadjuk 2,88 g (16 mmol) 3-acetiltio-2- -metil-propionil-kloridnak 3 ml éterrel készült oldalát. Az elegyet 35 percig erőteljesen keverjük, miközben pH- értékét 8,5-ön tartjuk 12 ml 4 n nátrium-karbonát-oldattal. Ezután egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel extraháljuk és a vizes oldatot 4,5 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A megsavanyított oldatot etil-acetáttal kimerítően extraháljuk, az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 175 g szilikagélen (Merck készítmény) nyomás alatt 10:1 arányú benzol és ecetsav eleggyel eluálva kromatografáljuk. A termék további tisztítását diciklohexilamin sójának etil-acetátban való képzésével végezzük. A diciklohexilamin sóból a kívánt cím szerinti vegyületet tiszta alakban olajként kapjuk. Kitermelés 1,8 g (42%). [oc]d = — 171,5° (c=l,9, kloroformban). Rf-értéke: 0,54 (szilikagélen, benzol és ecetsav 7 : 3 arányú elegyével). A diciklohexilamin só analitikai mintáját acetonitrilből átkristályosítva kapjuk. [<x]d = — 69,3° (c=l,76, kloroformban); olvadáspontja 182—184°. B) 1-(3-Merkapto-2-D-metil-propionil)-4-cisz-metil-L-prolin 1,67 g (6,1 mmol) A) pontban kapott vegyület 10 ml metanollal készült oldatához 15,25 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 15 percig állni hagyjuk. Az oldatot a kivált szilárd anyag eltávolítására centrifugáljuk és a metanolt a felülúszóból vákuumban eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot 5 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal bensőségesen extraháljuk. Az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen (70 g, Merck készítmény) nyomás alatt 7 : 3 arányú benzol és ecetsav eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kapott anyagot kloroformban feloldjuk, az oldatot szűrjük és a kloroformot vákuumban eltávolítva a kívánt terméket viszkózus olajként kapjuk. Kitermelés: 950 mg (67%). [afe5= —139,7° (c=l,26, kloroformban). Rr-értéke : 0,54 (szilikagélen, 7 : 3 arányú benzol és ecetsav eleggyel). A vegyület diciklohexilamin sóját etil-acetátos oldatban képezzük. [«]d= — 62,6° (c=l,07, kloroformban), olvadáspontja: (175°) 177 -179". 55. példa l-(3-Merkapto-2-D-metil-propionil)-4-cisz-heptil-L-prolin A) l-[3-(Aceul-tio)-2-D-meti1-propionil)-4-cisz-heptil-L-prolin 3,0 g (0,013 mol) cisz-4-heptil-L-prolinnak 1 g nátrium-karbonátból 50 ml vízzel készült oldatával kapott 5 10 15 20 25 3C 35 4( 4: 50 55 60 65 13
