181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
27 18D65 28 szuszpenzióját keverés közben lehűtjük lO°-ra és 10 perc alatt részletekben hozzáadjuk 2,6 g (0,014 mol) D-3-acctil-tio-2-metil-propionil-kIoridnak 5 ml éterrel készült oldatát. Ezalatt az elegyhez részletekben további 2,5 g nátrium-karbonátot adunk, hogy pH-értékét 8 körül tartsuk. Víztiszta oldatot kapunk. A jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük, hozzáadunk 50 ml etilacetátot és 10 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatva 5,5 g közel színtelen viszkózus maradékot kapunk. Ezt feloldjuk 25 ml etil-acetátban és 2,7 g diciklohexilamin 5 ml etil-acetáttal készült oldatával reagáltatjuk. A kapott oldatot beoltva a diciklohexilamin só gyorsan kristályosodik. Éjszakán át való állás után 6,0 g (79%) közel színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 157— 159°, 151 °-tól színtereződik. 80 ml acetonitrilből átkristályosítva 5,4 g (71%) színtelen anyagot kapunk. Olvadáspontja 161—163°. [«]d = — 64,5° (c=1, kloroformban). A kapott diciklohexilamin sóból 5,35 g-ot szabad savvá alakítunk 60 ml etil-acetátban szuszpendálva és részletekben 60 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kezelve. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 2 ízben 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatva 3,6 g (74%) közel színtelen szirupszerű anyagot kapunk. [ag>5= —105° (c—1, etanolban). Rf-értéke: 0,26 (szilikagélen, 85% toluol és 15% ecetsav elegyével). B) l-(3-Merkapto-2-D-metil-propionil)-4-cisz-heptil-L-prolin 3,3 g A) pontban kapott terméket argongáz alatt 10 ml tömény ammóniának 25 ml vízzel készült hideg oldatával kezeljük. Keverés közben néhány percen belül oldat képződik, ezt 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, lehűtjük és 2 ízben 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist keverjük, rárétegzünk 20 ml etil-acetátot, 6 n sósavval megsavanyítjuk és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist 2 ízben etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatva 2,87 g (98%) közel színtelen szirupszerű terméket kapunk. [o0d=~74° (c=l, etanolban). Rf-értéke: 0,22 (szilikagélen, 85% toluol és 15% ecetsav elegyével); Rf-értéke; 0,72 (szilikagélen, 95:5:5 arányú diklór-metán, metanol és ecetsav eleggyel). A termék 1-adamantán-amin sója 177—179°-on olvad etil-acetátból kristályosítva. 56. példa l-[2-(Merkapto-metil)-9-fenil-nonanoil]-L-prolin A) l-[2-(Acetil-tio-metil)-9-feniI-nonanoil]-L-prolin 5,0 g 3-(acetil-tio)-(2-fenil-n-heptil)-propionsavat és 2,38 g hidroxi-benztriazolt 23 ml tetrahidrofuránban jeges fürdőn keverünk. Az elegyhez 3,2 g diciklohexil-karbodiimidet, majd 100 ml tetrahidrofuránban 2,65 g L-prolin-terc-butil-észtert adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a karbamid mellékterméket kiszűrjük, a szüredéket vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, az etil-acetátot eltávolítjuk és a maradékot szilikagél oszlopon 9 : 1 arányú kloroform és etil-acetát eleggyel kromatografálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyület terc-butil-észterét kapjuk, amelyet 11,5 ml anizollal és 25 ml trifiuor-ecetsavval kezelve szabad savvá alakítunk. Kitermelés 4,2 g. B) l-[2-(Merkapto-metil)-9-fenil-nonanoil]-L-prolin Az A) pontban kapott termékhez argongáz alatt hideg metanolban 15 ml hideg tömény ammónium-hidroxidot adunk. 30 perc múlva az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extrahálva 4 g víztiszta olajat kapunk. Ezt a cím szerinti vegyületet éter és hexán elegyében adamantil-amin sójává alakítjuk, amely 104— 110 °C-on olvad. 57. példa 1 -[2-(Merkapto-metil)-nonanoil]-L-prolin A) 1 -[2-(Acetiltio-met il)-nonanoil]-L-prolin 2,46 g 3-acetil-tio-2-n-heptil-propionsavat és 1,53 g hidroxi-benztriazolt 15 ml tetrahidrofuránban jeges fürdőn keverünk. Az elegyhez hozzáadunk 2,06 g diciklohexil-karbodiimidet, majd 5 ml tetrahidrofuránban 1,71 g L-prolin-terc-butil-észtert. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A karbamid mellékterméket kiszűrjük és a szüredéket szárazra bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal és telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd az etil-acetátot elpárologtatva 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk tercier butil-észter alakjában. Ezt az étert, 11,3 ml anizolhoz és 20 ml trifluor-ecetsavhoz adjuk, egy óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra bepárolva olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon 7 : 1 arányú benzol és etil-acetát eleggyel eluálva tisztítunk. Kitermelés: 1,8 g. B) l-[2-(Merkapto-metil)-nonanoil]-L-prolin 1,7 g A) pontban kapott terméket argongáz alatt 8 ml hideg metanolban 8 ml hideg tömény ammónium-hidroxid-oldattal kezelünk. 30 perc múlva a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk és bepárlás után 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Adamantilamin sójának olvadáspontja 159—162°. 58. példa l-(3-Merkapto-dekanoil)-L-prolin A) l-[3-(Acetil-tio)-dekanoil]-L-prolin-terc-butil-észter 6,75 g (0,05 mol) hidroxi-benztriazolt feloldunk 500 m. etil-acetátban 50°-on, majd szobahőmérsékletre hűtjükl 5 10 1:1 20 2:1 30 3:1 40 41 50 51 60 61 14
