181964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezoxi-antraciklin-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 181964 JÊÊL Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja: (22) 1979. V. 4. (21) (SO—1248) (51) NSZOj .C07C 103/19 Elsőbbsége: (33) 1978. (32) V. 9. (31) (23 152 A/78) Olaszország C 07 H 5/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) 1982. (42) XII. 28. Megjelent: (45) 1986. VI. 30. ( , Szabadalmi Tár. ' . j Feltalálók : (72) Penco Sergio, vegyész, Milánó Franchi Guiliano, technikus, Milánó Arcamone Federico, vegyész, Milánó Olaszország Szabadalmas: (73) Societá Farmaceutici Italia S.p.A., Milánó Olaszország (54) Eljárás dezoxi-antraciklin-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű dezoxi-antraciklin származékok előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (III) képletű 9,10-anhidro-N-trifluoracetil-daunorubicint valamely protonmentes oldószerben, célszerűen dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban oldjuk, majd az oldatot valamely fémkatalizátor jelenlétében, például 5°/ palládiumot tartalmazó báriumszulfát jelenlétében lítiumalumínium-hidriddel vagy hidrogénnel ledukáljuk, majd ezt követően a kapott terméket 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal, enyhén lúgos körülmények között hidrolizáljuk, majd a kapott terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, az így kapott szabad glükozid bázist sósavval kezeljük, majd a kapott 9-dezoxi-daunorubicin-hidrokloridot, adott esetben kloroformos bróm-oldattal brómszármazékká alakítjuk, majd az így kapott terméket szobahőmérsékleten 100 óra hosszat hangyasavas-nátriummal kezeljük, az így kapott 9-dezoxi-doxorubicint sósavas só formájában elkülönítjük. Az (I) általános képletű 9-dezoxi-daunorubicint a (III) képletű 9,10-anhidro-N-trifluoracetil-daunorubicinből állíthatjuk elő. A (III) képletű kiindulási vegyület előállítása a BE—PS 862 104. számú belga szabadalmi bejelentésben ismertetett megoldással történhet. 2 A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagként alkalmazott (III) képletű vegyületben, a 9 és a 10 szénatomon levő kettős kötést stereospecifikus módon redukáljuk. A műveletet megfelelő aprotonos oldószer- 5 ben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban végezzük. Az aprotonos oldószerben feloldott (III) képletű vegyületet lítiumalumíniumhidriddel vagy hidrogénnel valamely fémkatalizátor jelenlétében stereospecifikus móló don redukáljuk. A (III) képletű vegyületet célszerűen dioxánban oldjuk, és 5% palládiumot tartalmazó báriumszulfát jelenlétében hidráljuk. Ezt követően a reakcióelegyet enyhén lúgos közegben hidrolizáljuk, ily módon a nitrogénatomon levő védőcsoportot leszakít- 15 juk, majd ezt követően az elegyet kromatográfiás úton tisztítjuk. A kapott 9-dezoxi-daunorubicint hidroklorid sóként különítjük el. A hozam: 20%. A 9-dezoxi-doxorubicint, az I általános képletű vegyületből, ahol R jelentése hidrogénatom, állítjuk elő a 14-es szénatom 20 előzetes brómozása útján. A műveletet a 3 803 124. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti megoldással előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil- 25 csoport, kedvező mitózisgátló hatást mutatnak és emlősök daganatos megbetegedésének kezelésére használhatók. Az alábbi példák a találmány szerinti megoldást szem- 30 léltetik. 181964
