181962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 6-metoxi-alfa-metil-2-naftalin-ecetsav rezolválására
7 181962-glükamin fennmaradó mennyiségét (általában 40—50 mól%-nyi mennyiséget) kívánt esetben helyettesíthetjük egy olcsóbb bázissal, például egy szervetlen bázissal, így alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy egy szerves tercier aminnal, így trietilaminnal, trietar.olaminnal, tri-n-butilaminnal. A (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav és a (—)-6- -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav elkülönítése után viszszamaradó vizes anyalúgok, például az N-metil-D-glükaminnal a savanyítási lépésben használt savval alkotott sóját tartalmazhatják. Ezek az anyalúgok szervetlen bázisokkal kezelhetők, amikor egy oldhatatlan szervetlen só válik ki és az N-metil-D-glükamin oldatban marad. így például kálcium-hidroxid szuszpenzióval végzett kezelés hatására a megfelelő kálcium-só válik ki, amely szűréssel elkülöníthető. A szűrletet vákuumban, emelt hőmérsékleten szárazra pároljuk, először eltávolítva azt a további sómennyiséget, például kálcium-sót, amely a koncentrálás kezdeti szakaszában válik ki. A maradékot emelt hőmérsékleten, amely az oldószer visszafolyási hőmérsékletéig terjedhet, alkalmas oldószerben feloldjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, amikor a rezolválószer kristályos csapadék formájában kiválik, amely ismét felhasználható, önmagában vagy új anyaggal kombinálva, a találmány szerinti rezolválási eljárásban. Az N-metil-D-glükamin anion-cserélő gyantával is visszanyerhető, és visszavezethető a folyamat elejére. A „(+)-6-meioxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav és (—)-6- -metoxi-a.-metil-2-naftalin-ecetsav elegy” kifejezés magában foglalja a vegyületeknek azokat a sóit is, amelyek oldhatóak a találmány szerinti rezolválási eljárásban felhasznált oldószerben. Ilyen sók például a megfelelő nátrium-, kálium- és lítium-sók. A sók előállítása történhet egy bázis, például alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid hozzáadásával a (+)- és (~)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav elegyének oldatához. A (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2- -naftalin-ecetsav-sók kapott elegye rezolválható a találmány szerinti eljárással, a rezolválószer egy sóját használva, amely úgy reagál, hogy a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav (—)-N-metil-D-glükamin sója keletkezik. Alkalmas N-metil-D-glükamin-só például a hidroklorid-só és az acetát-só. Más sók például a következők: propionát, butirát, ízobutirát, szulfát, nitrát. Ennek megfelelően az „N-metil-D-glükamin” kifejezést olyan értelemben használjuk, hogy az felölelje azokat a sókat is, amelyek, ha a (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2- -naftalin-ecetsav elegy alkalmas sóját használjuk, alkalmasak a találmány szerinti rezolválásra. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemlélhetjük, anélkül hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav (—)-N-metil-D-glükamin-só 460,7 g racem 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat (2 mól) és 390,5 g N-metil-D-glükamint [=l-dezoxi-1- -(metilamino)-D-glucitol] (2 mól) feloldunk 4 liter forrásban levő metanolban. Az oldatot tisztára szűrjük, és óvatosan, keverés közben lehűtjük 45 °C-ra. Hozzáadunk 1 g (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-N-metil-D-glükamin-só kristályt (amelyet külön állítottunk elő, lehűtéssel és üvegbottal való kevergetéssel, szívatás mellett végzett szűréssel és kis mennyiségű metanollal végrehajtott mosással). A beoltás után azonnal megindul a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-N-metil-D-glükamin-só nagymérvű kristályosodása. A hőmérsékletet 45 °C-on tartjuk, majd lassan 15 °C-ra csökkentjük. A kivált kristályokat kiszűrjük és kevés metanollal mossuk. Kitermelés: 360 g (4 )-6-metoxi-a-mctil-2- -naftalin-ecetsav-N-metil-D-glükamin-só (az elméleti érték 84%-a). Olvadáspont: 156—158 °C. 20 °C-on mért fajlagos forgatóképesség ; konc. = l% vízben Hullámhossz 589 546 436 365 [a]20-18,59-22,85-42,53-80,63 A kapott 360 g-nyi terméket ismét feloldjuk 4,4 liter forrásban levő metanolban, szűrjük, lassan lehűtjük, megfelelő anyaggal beoltjuk, hagyjuk kikristályosodni, lehűtjük, szűrjük és mossuk. Kitermelés: 278 g tiszta (+)-6-metoxi-a-metil-2- -naftalin-ecetsav-N-metil-D-glükamin-só (az elméleti érték 65%-a). Olvadáspont: 160—161 °C. 20 °C-on mért fajlagos forgatóképesség ; konc. = l%, vízben Hullámhossz 589 546 436 365 (a)20 0-20-23,95-44,83-87,19 Mikroanalízis eredmények a C21H31N08 összegképlet alapján : Számított: C=59,28%, N=3,29%, Talált : C=59,58°/„, N = 3,42%. Az anyalúgokat a metanol visszanyerése céljából teljesen bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben feloldjuk, és a sóoldatot híg vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. (—)-6- -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav válik ki. Mennyiség 228 g (—)-6-meloxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav íaz elméleti érték 99,1 %-a). Olvadáspont: 145—146 °C. (a)g'=—45,8° (konc. 4%, kloroformban). (589) Optikai tisztaság: 67%.15 A termék racemizálással visszaalakítható a racemáttá, azaz a kiindulási anyaggá, amely további rezolválási folyamatokhoz használható fel. 2. példa Az anyalúgok ismételt felhasználása A metanolos anyalúg közvetlenül felhasználható a regenerálás előtt a további rezolválási folyamatokhoz. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
