181962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 6-metoxi-alfa-metil-2-naftalin-ecetsav rezolválására
9 181962 10 Az 1. példában leírt módon, azonos mennyiségű kiindulási anyagokkal rezolválást hajtunk végre. Friss metanol helyett azonban egy korábbi folyamat metanolos anyalúgját használjuk fel. Az első kapott termék 431 g (+)-6-metoxi-a-metil-2- naftalin-ecetsav-N-metil-D-glükamin-só (az elméleti érték 100%-a). Olvadáspont: 155—158 °C. 20 °C-on mért fajlagos forgatóképesség ; konc.; 1%, vízben Hullámhossz 589 546 436 365 (a)20 0-18,52-21,41-40,5-76,6 4,4 liter friss metanolból végzett átkristályosítással a következő termékhez jutunk : 326 g (+)-6-metoxi-a-metil-2-nafialin-ecelsav-N-metil-D-glükamin-só (az elméleti érték 76%-a). Olvadáspont: 159—160 °C. 20 °C-on mért fajlagos forgatóképesség; konc. = l%, vízben Hullámhossz 589 546 436 365 (a)20 0-20,02-24,12-45,88-88,41 A racem 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat további 3, alkalommal rezolváljuk, mindig az előző ciklus anyalúgját használva fel. Az anyagmérleg a következő: Felhasznált : 2303,5 g racem 6-metoxi-a-meti1-2-naftalin-ecetsav. Kapott: 1613,5 g (+)-6-metoxi-a-me*il-2-naftalin-ecetsav-N-metil-D-glükamin-só (az elméleti érték 75,8%-a), 1120 g (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav, («)d = -47 ±2°, optikai tisztaság 69%. 3. példa ( i )-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-eceísav 460,7 g racem 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecctsavat (2 mól) és 390 g N-metil-D-glükozamint feloldunk 4 liter forrásponton levő metanolban. A kapott diasztereoizomer párokat az 1. példában leírt módszerrel különítjük el. Kapott: 370 g (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-N-metil-a-D-glükamin-só (az elméleti érték 86,9%-a). Olvadáspont: 158—159 °C (a)D = —19,1°, (a)365= —83,7° (c=l%, vízben). A metanolos anyalúgokat a (—)-6-metoxi-a-metil-2--naftalin-ecetsav és az N-metil-D-glükamin visszanyerésére használjuk. A kapott 370 g sót feloldjuk 1750 ml vízben, és az oldatot 80 °C-ra melegítjük és tisztára szűrjük. Az oldatot 250 ml 4 n vizes sósav-oldat lassú hozzáadásával 80 °C-on, keverés közben megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük 20 °C-ra, a terméket kiszűrjük és vízzel mossuk. Az anyalúgot összegyűjtjük. A kiszűrt terméket savas vízzel (0,001 n vizes sósav-oldat) addig mossuk, míg szulfát-ion már nem mutatható ki. Termék; 196,3 g(+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav (az elméleti érték 98%-a a felhasznált sóhoz viszonyítva és 85,16% a felhasznált racemátra számolva). Olvadáspont: 156—157 °C; (a)3 * * * * * * * * * * * * * * * * 20=+65,2°. Tisztaság : 99,4%. Melléktermékek : elhanyagolhatók. (DC) Száraz veszteség: 0,1%. A közvetlenül ezen az úton kapott termék minősége máris megfelel az egészségügyi hatóságok előírásának az optikai forgatóképességgel kapcsolatban, a British Pharmacopeia-ban (Brit Gyógyszerkönyv) (Addendum 75) (a)n = +63—b68,5°. 4. példa A (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav (A) visszanyerése és az N-metil-D-glükamin visszanyerése (B) (A) visszanyerése A 3. példának megfelelően végrehajtott izomerelválasztás metanolos anyalúgjait szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 2300 ml vízben 80 °C hőmérsékleten. 290 ml 4 n vizes kénsav-oldattal végzett savanyítással, hűtéssel, szűréssel és szárítással, a 3. példában részletesen ismertetett eljárással analóg módon 255 g (—)-6- -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat kapunk, amely az eljárás elejére történő visszavezetés céljából ismert módszerekkel racemizálható. Anyagmérleg : a (+) és (— )-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav kitermelése ___________________________________________-=98% kiindulási anyag (racemát) A (B) visszanyerése A (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav 3. példa szerinti elkülönítéséből származó vizes anyalúgokat, amelyek N-metil-D-glükamint tartalmaznak, egyesítjük, majd lassan kálcium-hidroxid szuszpenziót adunk hozzá [előállítása 63,7 g kálcium-oxidból (105%) 250 ml vízzel történik]. Kalcium-szulfát keletkezik, amelynek legnagyobb része kiválik. A kivált anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet kis térfogatra bepároljuk, az újonnan kivált kálcium-szulfátot kiszűrjük és kevés vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban, 85—95 °C-on végzett bepárlással szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot feloldjuk 2400 ml visszafolyatás mellett forralt 95%-os etanolban, melegen tisztára szűrjük, és lehűtjük 15 °C-ra, amikor N-metil-D-glükamin kristályosodik ki. Mennyiség: 351 g N-metil-D-glükamin Kitermelés: az elméleti érték 90%-a. Tisztaság: 99%. Olvadáspont: 127—128 °C. («£>=-16,95°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
