181962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 6-metoxi-alfa-metil-2-naftalin-ecetsav rezolválására
5 181962 6 kívánt terméket a legnagyobb optikai tisztaságban és egyúttal nagy kitermeléssel különítsük el. Az N-metil-D-glükamin felhasználása 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav rezol válására azért is előnyös, mert ez a vegyület igen könnyen előállítható a D-glükóz (szőlőcukor) redukciója útján, metilamin jelenlétében. A D-glükóz olcsó és korlátlan mennyiségben rendelkezésre álló kiindulási anyag. A találmány szerinti rezolválási eljárást egy olyan inert szerves oldószerben hajtjuk végre, amelyben a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képezett sója és a (—)-6-metoxi-«-metil-2- -naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képezett sója határozott oldhatóság eltérést mutat. A rezolválás szoba-, illetve környezeti hőmérséklet és emelt hőmérséklet, leggyakrabban a felhasznált oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérsékleten történik. A (+)-6- -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képezett sója lényegesen kevésbé kell hogy oldódjék az oldószerben, mint a (—)-6-metoxi-oc-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képezett sója, így a meleg oldat lehűtésekor általában szobahőmérséklet körüli hőmérsékletre, elsősorban a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav — N-metil-D-glükamin-só fog kikristályosodni. Alkalmas oldószerek, például az 1—10 szénatomos, egy-funkciós alkoholok, így a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol, ciklohexanol, 2-etil-hexanol, benzilalkohol, furfuril-alkohol; a 2—6 szénatomos bifunkciós alkoholok, így az etilén-glikol, 1,2-propilén-glikol, 1,3-propilén-glikol; a 3 és 4 szénatomos trifunkciós alkoholok, így például a glicerin; a 3—11 szénatomos ketonok, így aceton, acetil-aceton, etil-metil-keton, dietil-keton, di-n-propil-keton, diizopropil-keton, diizobutil-keton. További alkalmas oldószerek az etilén-glikol mono- és di-(rövidszénláncú)-alkiléterei, a dietilén-glikol mono- és di-(rövidszénláncú)-alkiléterei, a dimetilszulfoxid, szulfolánok, formamid, dimetilformamid, N-metil-pirrolidon, piridin, dioxán, dimetil-acetamid. Eddig vizsgálataink szerint különösen az 1—3 szénatomos alkoholok, azaz a metanol és izopropanol, különösen a metanol felhasználása mutatkozott előnyösnek. Kívánt esetben víz is adható az oldószerhez olyan mennyiségben, hogy valamennyi hozzáadott anyag feloldódjék. A kiindulási anyagot [azaz a (+)-6-metoxi-a-metil-2- -naftalin-ecetsav és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav elegyét] felmelegítjük, általában 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékletre vagy az oldószer visszafolyási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékletre, N-metil-D-glükamin jelenlétében, és így lehetővé tesszük, hogy az oldószerbe adott teljes anyagmennyiség szolubilizálódjék. Kívánt esetben az oldószert mindaddig magas hőmérsékleten tarthatjuk, míg az összes anyag oldatba nem megy. Miután az oldatot kívánt időtartamig emelt hőmérsékleten tartottuk, lassan lehűtjük szobahőmérsékletre. A lehűtés során az oldatot előnyösen beoltjuk (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav egy sójával, amit N-metil-D-glükaminnal hoztunk létre. A keletkező kristályos csapadék (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képezett sójában dús. A véghőmérsékletet, amelyre az oldatot lehűtjük, gyakorlati megfontolások alapján választjuk, de általában ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet-különbség elegendően nagy legyen ahhoz, hogy a kristályokat nagy kitermeléssel kapjuk. A kristályosodó elegyet a kristályosodás teljessé válásáig vagy közel addig hagyhatjuk alacsony hőmérsékleten. Ez az időtartam általában körülbelül 30 perctől néhány óráig terjed. A keletkező kristályos csapadékot szűréssel eltávolítjuk és mossuk. Az ebben a lépésben kapott kristályos anyagot [azaz azt az anyagot, amely a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav és N-metil-D-glükamin egymással alkotott sójában van feldúsulva] szűréssel végzett elkülönítés és mosás után vízbe adagolhatjuk és kívánt esetben melegítéssel újból feloldhatjuk a kristályos anyagot. A kapott oldatot megsavanyítjuk, például egy ásványi savval, így kénsavval vagy sósavval, vagy egy szerves savval, így ecetsavval vagy p-toluol-szulfonsavval, és az így kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Fehér, kristályos terméket kapunk, amely túlnyomó részben (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecelsavból áll. Egy másik lehetőség, hogy a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükamin-sójában feldúsult anyagot egy erős bázissal, így például káliumhidroxiddal vagy bármely olyan erős bázissal, amelynek pKa-értéke nagyobb, mint 10, kezeljük a só megbontása céljából, majd megsavanyítjuk, például egy ásványi savval, így sósavval vagy kénsavval, vagy egy szerves savval, például ecetsavval. Szűrés, mosás és szárítás után egy fehér, kristályos terméket kapunk, amely túlnyomó részben (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavból áll. A (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav — N-metil-D-glükamin-sójában feldúsult anyag visszaoldása és megsavanyítása előtt, amelynek célja (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav előállítása, általában kívánatos, hogy a feldúsult sót további oldószerben feloldjuk, az oldószert a kívánt hőmérsékletre melegítsük, majd a kapott oldatot beoltsuk a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képződött sójával, végül pedig az elegyet egy vagy több további átkristályosítási lépés céljából lehűtsük. Minden további átkristályosítás növeli a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képződött sójának részarányát az átkristályosított anyagban. Már a kapott kristályos termék visszaoldása és megsavanyítása előtt végrehajtott egyetlen átkristályosítási lépéssel is 97— 99%-os tisztaságú (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav termékhez juthatunk. A (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavban vagy a megfelelő N-metil-D-glükamin-sóban feldúsult anyag is feldolgozható a (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav visszanyerése céljából, amely azután ismert eljárásokkal nagyobb (+)-6-metoxi-«-metil-2-naftalin-ecetsav tartalmú anyaggá racemizálható. Ezzel kapcsolatban hivatkozunk például a 3 686 183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra. Ez az anyag egymagában vagy (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2- -naftalin-ecetsav egyéb elegyeivel kombinálva visszavezethető a folyamatba, további kiindulási anyagként szolgálva a találmány szerinti rezolválási eljáráshoz. Az N-metil-D-glükamin felhasznált mennyisége a találmány szerinti eljárásban [a (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav moláris mennyiségére számítva] 50% és 100% között változik. Azonban, miután csupán 50%-ra van szükség (moláris alapon számolva a (+)- és (—)-6-metoxi-«-metil-2-naftalin-ecetsav rezolválni kívánt elegyére számítva] az N-metil-D-glükamin (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavval alkotott oldhatatlanabb sójának előállításához, az N-metil-D-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
