181962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 6-metoxi-alfa-metil-2-naftalin-ecetsav rezolválására
3 181962 4 részletesen a (+)-6-metoxi-oc-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükamin-sójának előállítását, visszautal azonban a 15. példára, ahol egy rendkívül jól oldódó só előállítása és elkülönítése kerül ismertetésre. Miután az N-metil-D-glükamin-só előállítására és elkülönítésére az idézett szabadalmi leírás szerint a 15. példával analóg eljárást kell alkalmazni, joggal feltételezhető, hogy ez a só is rendkívül jól oldódik, és mint ilyen csak az oldószer gyakorlatilag teljes eltávolításával különíthető el, tehát rezolválószerként semmiképpen nem alkalmazható. Ez megerősíti azt a szakemberek körében elterjedt nézetet, hogy a szénhidrát szerkezetű aszimmetrikus bázisok rezolválószerekként általában nem alkalmazhatók sikerrel (N. L. Allinger és E. L. Eliel, Topics in Stereochemistry, 6, Wiley Interscience, New York, 1971, fejezetcím: Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry, S. H. Wilen; és S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, Edited by E. L. Eliel 1972, University of Notre Dame Press). A 2 007 177 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben javaslat történik glükózamin felhasználására 6-metoxi-a-metil-naftalin-ecetsav rezolválására, a bejelentés azonban egyetlen ezt illusztráló példát sem tartalmaz. A glükózamin (=2-amino-2-dezoxi-D-glükóz) rendkívül nehezen szintetizálható, gyakorlatilag csak kitinből előállítható és viszonylag instabil vegyület. Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk e vegyület alkalmasságát rezolválószerként való felhasználásra, meghatároztuk (+)- és (—)-A sói (A=6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav) oldhatóságát. A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat A glükózamin-sók oldhatósága Oldószer A <+)A sója } D-glükozaminnal [«]“ = 38,95° op. : 60—63 DC (bomlik) 20 °C forráshőmérséklet A (—)A sója D-glükozaminnal [*]“ = 37,41° op.: 90—100 °C (bomlik) 20 °C forráshőmérséklet h2o oldhabomlik í bomlik tatlan CHj OH 50 bomlik 3,3 bomlik C2H5OH, 95% 2,5 bomlik 1 bomlik C2H5OH absz. 1 bomlik 1 bomlik Az 1. táblázatból látható, hogy a nem kívánt izomer, azaz a (—)A forma esetleg elkülöníthető a glükózamin-só segítségével. Látható az is, hogy a glükózamin-sók már olyan alacsony hőmérsékleten mint 40 °C is instabilak és elbomlanak. Ez a hőmérséklet pedig a gyakorlatban általában elkerülhetetlenül előfordul. Ez a tény igen hátrányosan befolyásolja e sók előállítását, izolálását és valószínűleg regenerálását is. Gyakorlati szempontból tehát a glükózamin alkalmatlan (.+)- és (—)-6- -metoxi-oc-metiI-2-naftalin-ecetsav elegyének rezolválására, ami megerősíti azt a nézetet, hogy a szénhidrát szerkezettel rendelkező aszimmetrikus bázisok nagyon rossz rezol válószerek. Meglepő módon azt találtuk, hogy az N-metil-D-glükamin gyakorlati szempontból is alkalmas a (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav felbontására a megfelelő enantiomerekre. A találmány tárgya tehát eljárás a (-H- és (—)-6- -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav vagy egy oldható sója elegyének rezolválására a megfelelő enantiomerekre. A találmány szerint úgy járunk el, hogy rezolválószerként az N-metil-D-glükamint [=l-dezoxi-l-(metilamino)-D-glucitol] vagy egy sóját használjuk rezolválószerként. Erre a célra (+)- és (—)-6-metoxi-a-metiI-2-naftalin-ecetsav elegyét N-metil-D-glükaminnal elegyítjük, és a keletkezett (+)- és ( -)-6-mctoxi-a-metiI-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükamin sópárokat frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Hasonlóan, a (+)- és (—)-6-metoxi-«-metil-2-naftalin-ecetsav oldható sói is rezolválhatók az N-metil-D-glükamin alkalmas sóival. A (+)- és (—)-6-metoxi-(x-metil-2-naftalin-ecetsav — N-metil-D-glükamin-sók megbontása egyenként, savas, például egy ásványi savval végrehajtott lehasítással történik, ahol a savak kicsapódnak, vagy történhet lúgos hasítással, majd azt követő savanyítással is, amikor megkapjuk a megfelelő szabad savakat. A kívánt (+)-forma tiszta állapotban előállítható. Ezután ismert módszerek felhasználásával a ( —)-forma racemizálható, és az N-metil-D-glükamin kinyerhető a savas anyalúgból. Azt találtuk, hogy az N-metil-D-glükamin [=l-dezoxi-l-(metil-amino)-D-glucitol] optikailag aktív bázis (+)-, illetve (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavval alkotott sói oldhatósága rendkívül eltérő, ami ideális a diasztereomerek elkülönítése szempontjából. A kívánt (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képezett sója sokkal rosszabbul oldódik, mint a (—)-6-metoxi-cc-metil-2-naftalin-ecetsav megfelelő sója, és így nagyon könnyen előállítható tiszta formában. A (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükaminnal képezett sóinak oldhatóságát különféle oldószerekben a következő 2. táblázatban adjuk meg, ahol A a korábbi jelentésű. 2. táblázat Az N-metil-D-glükamin-sók oldhatósága Oldószer A (+)A sója N-metil-D-glükaminnal 20 °C forráshőmérséklet A (—)A sója N-metil-D-glükaminnal | 20 °C forráshőmérséklet h2o 25 100 70 100 ch3oh 1,3 6,5 18 100 (CH3)2CHOH 0,02 0,16' 0,16 1,7' 1 visszafolyatással Az oldhatóságban mutatkozó eltérések igen határozottak még vízben is, eltérően bármely eddig tanulmányozott pártól. A hideg és meleg metanolban mutatkozó oldhatóságbeli eltérések lényegesen nagyobbak. Számszerűen kifejezve az oldhatósági arány szobahőmérsékleten 1,3: 18 (1 :14) és a forrásponton 6,5: 100 (1 : 15,4), ami kedvez a kívánt (+)A formának megfelelő izomer elkülönítésének. Ez a kedvező feltétel és a (—)A N-metil-D-glükaminnal alkotott sójának abszolút értékben nagyobb oldhatósága lehetővé teszi a minimális oldószer felhasználás mellett maximális rezolválási hatásfokkal történő gazdaságos elkülönítést, azaz lehetőséget nyújt arra, hogy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
