181960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolilmetiltio-vegyületek előállítására
3 181960 X jelentése előnyösen QS-csoport, különösen metiltiovagy benziltio-csoport. Az olyan (2) általános képletű közbenső vegyületeket, ahol X jelentése QS-csoport és B 1,2-etándiil- vagy 1,3-propándiil-csoport, az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint állíthatjuk elő. Valamely (3) általános képletű vegyületet, ahol X1 jelentése QS-csoport, egy HjN-B-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és így (4) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, hajtjuk végre. Hal előnyösen bróm- vagy jódatom. A (4) általános képletnek megfelelő vegyületeket (5) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk valamely erős bázissal, például nátriumhidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal való kezeléssel. Ezt a reakciót előnyösen valamely közömbös poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban végezzük. Általában emelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján dolgozunk. Egy más változat olyan (2) általános képletű közbenső vegyületek előállítására, ahol X jelentése QS-csoport és B jelentése 1,2-etándiil- vagy 1,3-propándiil-csoport, abban áll, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet aziridinnel vagy azetidinnel reagáltatunk és a kapott (6) általános képletű vegyületet valamely katalizátor, például káliumjodid, jelenlétében melegítjük és így (5) általános képletű vegyülethez jutunk. Ez utóbbi reakciót előnyösen száraz protonmentes poláros oldószerben, például acetonban vagy 2-butanonban hajtjuk végre. Az olyan (2) általános képletű közbenső vegyületeket, ahol X jelentése QS-csoport és B jelentése 2-aza-1,3-propándiil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet formaldehiddel és egy R3NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk. A (7) általános képletű vegyületeket úgy készíthetjük, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk. Olyan (2) általános képletű közbenső vegyületeket, ahol X jelentése HS(CH2)2NH- általános képletű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy olyan (2) általános képletű vegyületet, ahol X valamely aminnal reagáló, megfelelő lehasítható csoportot jelent, egy HS(CH2)2NH2 képletű aminnal reagáltatunk. Az (1) általános képletű vegyületek blokkolják a H2-hisztamin-receptorokat, azaz ezek a vegyületek gátolják a hisztamin olyan biológiai akcióit, amelyeket nem gátolnak az „antihisztaminok”; így a mepiramin, de gátolja a burimamid. Ezek a vegyületek például gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsav-kiválasztást uretánnal elkábított patkányok átöblített gyomorüregéből 0,5—256 mikromól/kgos adagoknál intravénás beadás esetén. E vegyületek H2- -hisztamin-receptor-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hisztamin egyéb olyan hatásait, amelyeket a Hj-hisztamin-receptorok nem közvetítenek. így például gátolják hisztaminnak izolált tengerimalac-szívpitvarra és izolált patkány-uterusra kifejtett hatását. E hatóanyagok gátolják a gyomorsav bazális kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is. Hagyományos kísérleteknél, így az elkábított macska vérnyomásának a mérésénél, 0,5—256 mikromól/kg-os adagok intravénás beadása esetén e vegyületek gátolják a hisztamin értágító hatását. E hatóanyagok aktivitását a gyomorsavkiválasztás 50%-os gátlása mutatja elkábított patkányoknál és az izolált tengerimalac-szívpitvaron hisztaminnal kiváltott tachycardia ugyancsak 50%-os gátlása szemlélteti (kisebb mint 10"4 mól). Gyógyászati használatra a farmakológiailag hatásos vegyületeket rendes körülmények között gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be, amelyek legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerészeti vivőanyag szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd vivőanyagok például a laktóz, terra alba, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnéziumsztearát és a sztearinsav. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj és a víz. Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tabletták, kapszulák, pilulák vagy pasztillák formájában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyag mennyisége az egységadagban általában 25 mg és 300 mg között változik. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, akkor a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatinkapszula, ampullákba töltött steril befecskendezhető folyadék, továbbá vizes vagy nem vizes folyadékkal készített szuszpenzió lehet. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel, így keveréssel, granulálással és sajtolással állíthatjuk elő vagy a hatóanyagokat feloldjuk a kívánt készítmény előállításához. A hatóanyagokat előnyösen egységadagokként előállított készítmények alakjában dolgozzuk fel, ahol mindegyik egységadag elegendő hatóanyagot tartalmaz ahhoz, hogy blokkolja a H2-hisztamin-receptorokat. Az egyes egységadagok előnyösen körülbelül 50—250 mg mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A H2-hisztamin-receptorok blokkolhatok az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagok gyógyszerkészítmények alakjában történő beadása útján. A megfelelő hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítményeket előnyösen 1—6 alkalommal adjuk be naponta. A napi adag általában körülbelül 150 mg és körülbelül 1500 mg hatóanyagmennyiség között változik. A készítmények beadása orális vagy parenterális úton történik. A találmány szerinti eljárást a következő példákon is bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1 1. példa a) 0,09 g (0,004 mól) nátrium 10 ml metanollal készített oldatát cseppenként és keverés közben hozzáadjuk 0,5 g (0,003 mól) l-nitro-2-metiltio-2-metilszulfinil-etilén és 0,9 g (0,004 mól) 3-bróm-propilamin-hidrobromid 30 ml metanollal készített oldatához. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük és utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk és 2 x 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A szilárd maradékot propán-2-olból átkristályosítjuk és így 0,3 g l-nitro-2-metiltio-2-(3'bróm-propil-amino)etilént kapunk 43%-os kitermeléssel. Op. 92—92,5°. Analízis C6HuBrN202S képletre: számított: C 28,2; H 4,35; N 11,0; S 12,6; Br 31,3%; talált: C 28,2; H 4,3 ; N 10,9; S 12,5; Br 31,3%. b) 3,2 g (0,012 mól) l-nitro-2-metiltio-2-(3-bróm-propilamino)-etilén és 0,9 g (0,019 mól nátriumhidrid 50%-os olajos oldatának 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített ele- 1 gyét 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
