181959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidraziono-piperazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmazó vérnyomáscsökkentő és perifériás értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására
7 181959 8 3. példa 1,98 kg racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenilj-6-klórpiridazin-hidrokloridból az 1. példában leírt módon racém hidrazinopiridazin-bázist készítünk, majd a terméket 7,5 liter diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz külső hűtés közben hozzáadunk 0,912 liter (fs= 1,18) tömény hidrogénklorid-oldatot. A hűtés közben kikristályosodott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szobahőmérsékleten éjszakán át levegőn szárítjuk. A részben száraz 2,7 kg-nyi anyagot 16 liter n-propanolban szuszpendáljuk és az elegyet addig desztilláljuk, ameddig a fejhőmérséklet a 93°-ot el nem éri. Ily módon 1,95 kg 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid 10 liter n-propanollal készült oldatát kapjuk. Ehhez a szűrt oldathoz hozzáadunk 0,5 liter vizet, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a kivált kristályos szilárd anyagot összegyűjtjük, n-propanollal jól átmossuk, majd 90°-on 0,5 Hgmm nyomáson szárítjuk, ezután pedig nem száraz levegőn tárcákon 16 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ily módon a dihidroklorid-monohidrát újraformálódik és így 1,94 kg terméket kapunk. Op. 163—166°. 4. példa 131 kg (64%-os) hidrazin-hidrát és 30 kg racém-3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-klórpiridazinhidroklorid elegyét 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána 20°-ra hűtjük. Ezután 74 liter diklórmetánt adunk az elegyhez keverés közben, majd a diklórmetános réteget elkülönítjük. A hidrazin-fázist előbb 20 liter, utána pedig 16 liter diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített diklórmetános kivonatokat ötször mossuk vízzel, majd 15,7 kg (fs=1,18) vizes hidrogénklorid-oldatot és 120 liter n-propanolt adunk a diklórmetános oldathoz és az elegyet addig desztilláljuk, ameddig az edény hőmérséklete 93° hőmérsékletre nem emelkedik. Az elegy víztartalmát Karl Fischer módszerrel ellenőrizzük, mielőtt a n-propanolos oldatot lehűlni hagyjuk. Ha a víztartalom a 7—9% tartományon kívül esik, szükség szerinti mennyiségben vizet vagy n-propanolt adunk az elegyhez és az elegyet tovább desztilláljuk. Ezután az elegyet 15—20°-ra hűtjük, 30 percig keverjük, a kristályos szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük és n-propanollal mossuk. Az oldószert szobahőmérsékleten párologtatjuk oly módon, hogy az anyagot mesterséges huzatú szárítóban tartjuk 36 óra hosszat. A szilárd anyagot ezután 3,36 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk és fluidágyas szárítóban 55°-on 3 óra hosszat szárítjuk. Ily módon racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrátot kapunk 27,2 kg mennyiségben. Op.: 154—168°. 5. példa 1 g racém 6-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-3-(2H)-piridazintiont keverés közben hozzáadunk 4 ml hidrazinhidráthoz, majd az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldatot 25—30°-ra hűtjük és ekkor 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-bázis különül el olaj alakjában. A bázist 10 ml diklórmetánban oldjuk és a szerves réteget, amely keverés után elkülönül, 3 x 1 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Ily módon 0,98 g (2,9 mmól) bázis marad vissza barna színű olaj alakjában. Ezt az olajat 3 ml etanolban oldjuk és 0,48 ml (5,8 mmól, fs= 1,18) tömény hidrogénklorid-oldatot, valamint 3 ml étert adunk hozzá. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és melegítés közben vákuumszárítóban 90°-on 0,5 Hgmm nyomáson 16 óra hosszat szárítjuk. Ezt követően az anyagot szobahőmérsékleten állni hagyjuk annak érdekér ben, hogy a légkörből elegendő vizet vegyen fel a dihidroklorid-monohidrát újraképződése érdekében. Op. 156—164°. 6. példa 4,8 g (0,014 mól) 5. példában leírt módon előállított racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazino-piridazint 60°-on feloldunk 10ml terc-butanolban és 2,4 ml (0,024 mól, fs= 1,18) tömény hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet forrásig melegítjük és vizet adunk mindaddig hozzá cseppenként, amíg az oldódás teljes nem lesz. Az oldatot éjszakán át 0°-on állni hagyjuk, ekkor a kivált dihidroklorid-monohidrát kristályok leülepszenek. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, 90°-on és 0,5 Hgmm nyomáson 6 óra hosszat szárítjuk, majd szobahőmérsékleten nem száraz levegő hatásának tesszük ki a dihidroklorid-monohidrát újraalakulása érdekében. Ily módon 4,0 g terméket kapunk, amely 167—170°-on olvad. 7. példa A 6. példában leírt módon járunk el és a kapott 3-[2-(3- -terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin racém szabad bázist melegítés közben feloldjuk 25 ml n-propanolban, majd 2,52 ml (0,025 mól, fs = 1,18) tömény hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot 20° - ra hűtjük és a leülepedett kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 3,5 g dihidroklorid-monohidrátot kapunk. Op. 154—160°. 8. példa 100 mg racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-hemiszulfát-hemihidrátot feloldunk 1,27 ml 0,1 n hidrogénklorid-oldatban. Az oldathoz ezután szobahőmérsékleten hozzáadjuk 30 mg kalciumklorid-hexahidrát lehető legkisebb mennyiségű vízzel készült oldatát. A kalciumszulfátot szűréssel elválasztjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 101 mg szilárd maradékot kapunk, amelyet n-propanolból átkristályosítunk. A kristályos anyagot nem száraz levegőn állni hagyjuk a dihidroklorid-monohidrát kialakulása érdekében, amelynek a mennyisége 66 mg. Op.: 154—168°. 9. példa 48,6 mg (0,123 mmól) racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2- -hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-hemiszulfát-hemihidrát 10 ml desztillált vízzel készült oldatát átengedjük 10 ml (klorid formájú) Amberlite IRA—400 oszlopon és 30 ml desztillált vízzel eluáljuk. Az Amberlite IRA—400 egy kvatemer ammónium-ioncserélő gyanta 8% keresztkötésű polisztirol-divinilbenzol tartalommal. Ezután 0,124 ml 1 n hidrogénklorid-oldatot adunk az eluátumhoz, amelyet fa-5 10 1.5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
