181959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidraziono-piperazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmazó vérnyomáscsökkentő és perifériás értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására
5 181959 6 sójának az anionját kloridra cseréljük. Az anionok kicserélését úgy végezhetjük, hogy a (II) képletü vegyület sójának az oldatát feleslegben vett, klorid-formában lévő anioncserélő gyantával érintkeztetjük, vagy olyan fém vízoldható kloridsóját adjuk hozzá, amely oldhatatlan sót alkot a (II) képletü vegyülethez eredetileg kapcsolódó, eltérő anionnal. Ily módon például a (II) képletü hemiszulfátot dihidrokloriddá alakíthatjuk oly módon, hogy mólegyenértéknyi kalciumklorid tömény oldatát adjuk két mólegyenértéknyi (II) képletű hemiszulfát oldatához, az oldhatatlan kalciumszulfátot szűréssel elkülönítjük és a kapott (II) képletü vegyület monohidroklorid oldatához mólegyenértéknyi hidrogénkloridot adunk a dihidroklorid előállítása érdekében. A találmány szerinti készítmények szilárdak vagy folyékonyak orális beadásra, vagy oldatok intravénás befecskendezése céljára. Ezeket a gyógyszerkészítményeket hagyományos egységadagokban készítjük el, amelyek racém 3-[2-(3- -terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-hidrazino-piridazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaznak, nem-toxikus mennyiségben. Ezek a készítmények gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmaznak és vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki magas vérnyomású egyéneknél. Ezek a készítmények előnyösen 50 —300 mg hatóanyagot tartalmaznak egységadagonként. A gyógyszerészeti készítmények a szilárd dihidrokloridmonohidrátból (a) kapszulázással, (b) szilárd hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal való keveréssel és egységadagokká történő formázással, vagy (c) folyékony hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal való diszpergálással állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények keveréssel, granulálással és szilárd alkotóanyagokkal együtt tablettákká való sajtolás útján állíthatók elő, amelyekre szórással bevonatot viszünk, vagy folyékony készítmények előállítására az alkotókat összekeverjük és oldjuk. A készítmények előállításánál célszerű ügyelni arra, hogy a nedves alkotóanyagok ne kerüljenek érintkezésbe átmeneti fémek és nehézfémek, különösen a vas sóival. Az alkalmazott vivőanyagok szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. Szilárd vivőanyagok például a laktóz, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, vagy módosított keményítők, dikalciumfoszfát, terra alba, szacharóz, cellulóz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnéziumsztearát és sztearinsav. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj, alkohol, propilénglikol, polietilénglikolok és a víz. Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tabletták, port vagy pelleteket tartalmazó kapszulák, pilulák vagy pasztillák alakjában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyagok mennyisége az egységadag-formában általában 25 mg és 300 mg között változik. Folyékony vivőanyag használata esetén a készítményt szirup, emulzió, többszörös emulzió, steril befecskendezhető folyadék, vizes vagy nemvizes oldat vagy folyékony szuszpenzió alakjában állíthatjuk elő. Más adalékokat, így tartósító szereket, például antioxidánsokat vagy baktériumellenes anyagokat, és/vagy illatosító anyagokat vagy színező anyagokat szintén adhatunk a készítményhez. A steril folyadékokat ampullákba töltött formában többadagos fiolák alakjában vagy egységadagot tartalmazó rendszerekként készíthetjük el. A találmány szerinti dihidroklorid-monohidrát vegyület állatoknál perifériás értágulást okoz, szelektív hatással az artériás erekre és jelentős ß-adrenerg receptor blokkoló hatással. A vegyület 4 mg/kg-os dózisban intravénásán adagolva normális vérnyomású macskáknak 23,9 ± 3% vérnyomásesést és 10,4+3,6% szívfrekvencia-csökkenést okoz és 10 mg/ kg dózisban orálisan adagolva hasonló vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkenést okoz. A vegyületet intravénásán injektálva izoprenalinnal kiváltott tachikardia ellen, a szívfrekvencia csökkentésére és az értágulás kiváltására pentobarbitonnal narkotizált, mekamilaminnal előkezelt (5 mg/kg intravénásán) macskáknál az EDj‘o = 22,6 ±2,1 illetőleg 24,8+ 1,6 kg/kg. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk, amelyekben a hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 10 g racém. 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-klórpiridazin-hidrokloridot keverés közben hozzáadunk 40 ml (100%) hidrazinhidráthoz és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 30°-ra hűtjük az elegyet és a 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazint olaj alakjában elkülönítjük. Az elegyet 3 x 10 ml diklórmetánnal extraháljuk és a kivonatokat kis mennyiségű vízzel többször mossuk mindaddig, ameddig hidrazin már nincs jelen. Ezt vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, szilikagélen mutatjuk ki oly módon, hogy káliumjódplatinát-reagenssel bepermetezzük a lapot és 4 : 1 arányú kloroform-metanol-eleggyel előhívjuk, amenynyiben hidrazin van jelen a hidrazinopiridin kék foltja körül fakulást észlelünk, amely halogén jelenlétére utal. Ily módon 8,93 g (0,027 mól) racém hidrazinopiridazin bázis 30 ml diklórmetánnal készült oldatát kapjuk, amelyhez hozzáadunk 40Unl n-propanolt és 4,45 ml (0,054 mól) tömény hidrogénklorid-oldatot. Az oldatot desztilláljuk mindaddig, ameddig a gőz hőmérséklete 85°-ot el nem éri (a diklórmetán eltávolítása érdekében), majd a maradékhoz 2 ml vizet adunk és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor a dihidroklorid-monohidrát kristályosán kiválik a hűtés hatására, amelyet szűréssel elkülönítünk és csökkentett nyomáson szárítószekrényben melegítünk. A melegítést 0,5 Hgmm nyomáson 90°-on 6 órán át folytatjuk az oldószer eltávolítása végett. A kapott anyagot ezután 4 órára nem száraz levegőben állni hagyjuk megfelelő vízmennyiség felvétele céljából. Ezzel biztosítjuk a monohidrát teljes újraalakulását, ily módon 9,0 g terméket kapunk. Öp. 154—168° 2. példa 789 g (2,35 mól) racém hidrazinopiridazin-bázis 3,0 liter diklórmetánnal készített és kívülről hűtött oldatához, amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő, erőteljes keverés közben hozzáadunk 392 ml (4,7 mól, fs = 1,18) tömény hid; rogénklorid-oldatot 10 perc leforgása alatt. Az elegyet 1 óra hosszat jeges-vizes fürdőben keverjük, majd szűrjük a kicsapódott szilárd dihidroklorid-monohidrát elkülönítése érdekében. Az összegyűjtött, nem szárított szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk és 3,2 liter n-propanolból átkristályositjuk. Az átkristályosított monohidrátot ezután csökkentett nyomáson 90°-on 6 óra hosszat szárítjuk az oldószer eltávolítása érdekében és utána nem száraz levegőben tálcákon 16 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten a monohidrát újraképződése céljából. Ily módon 800 g terméket kapunk. Op. 157—160°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
