181958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,3a-tetrahidro-indolo [3,2,1-de][1,5]-naftridin-származékok előállítására
15 181958 16 A találmány szerinti vegyületekkel farmakológiai vizsgálatokat végeztünk. 1. Toxicitás A letális dózis felét (DLS0) CD, törzsbeli egereknél grafikusan határoztuk meg. Az eredményeket a vegyületek számos képviselőjére a II. táblázatban adjuk meg. 2. Oxigénhiány CD, törzsbeli egereket oxigénszegény légkörben tartottunk, amelyet részleges vákuum létrehozásával idéztünk elő (190 Hgmm, amely 5,25% oxigéntartalomnak felel meg). Az állatok túlélési idejét feljegyeztük. Ezt az időt olyan szerekkel növeltük, amelyek elősegítették a szövetek, különösen pedig az agy oxigénellátását. A vizsgálandó vegyületeket több adagban adtuk be intraperitoneálisan 10 perccel a vizsgálat előtt. A túlélési idő növekedési százalékát az összehasonlításul szolgáló állatoknál kapott értékekre vonatkoztatva számítottuk. A közepes hatásos dózit (DAM), azaz azt az adagot, amely 100-kal növelte a túlélési időt, grafikusan határoztuk meg. Az eredményeket a vegyületek számos képviselőjére a II. táblázatban adjuk meg. II. táblázat A vegyület száma Akut toxicitás DL,0 (mg/kg) íp. Oxigénhiány ip. 2. (bázis) 85 6 2. (m.s.) 52 4,5 3. 58 9 18. (m.s.) 110 9 1. (cisz-izomer m.s.) 170 4 21. 170 8 23. (bázis A izomer) 150 9 26. 65 8 39. 165 9,5 40. 150 8 49. 190 10 3. Hatás nátrium-4-hidroxibutiráttal előidézett „alvásra” A hatást e vegyületeknek a nátrium-4-hidroxibutiráttal előidézett „alvás” időtartamára gyakorolt befolyása útján határoztuk meg kurarizált patkányokon. Az alkalmazott állatok 200 ±20 g súlyú Charles River törzsbeli hímpatkányok voltak. Az állatokat, amelyeket 1 mg/kg alloferinnel intraperitoneálisan kurarizáltunk, mesterségesen lélegeztettük a pofájukra szerelt álarc segítségével (légzés gyakorisága: 50/perc, belégzett mennyiség: 14 ml). A nyelőcsövet előzőleg lekötöttük annak érdekében, hogy megakadályozzuk levegőnek a gyomorba való jutását. Homlokfali és nyakszirti kéregelektródák segítségével rögzítettük az elektrokortikografás aktivitást 6 mm/mp sebesség 79 P típusú Grass poligráffal. Az állatok előkészítését helyi érzéstelenítéssel (2%-os xilokain) végeztük. A patkányokat a kísérlet során állandó (37 °C) hőmérsékleten tartottuk. A patkányok előkészítése után 10 perccel 200 mg/kg adagban nátrium-4-hidroxibutirátot fecskendeztünk be intravénásán a farok-vénába. A vizsgálandó vegyületekből 10 és 30 mg/kg-os adagokat adtunk be intraperitoneálisan 3 perccel a nátrium-4-hidroxi-butirát beadása után. Az elektrokortikograf jeleinek értékelését 15 perces időközökben 75 percen át végeztük a nátrium-4-hidroxibutirát befecskendezésétől számítva. Ezalatt a vizsgálati idő alatt az „alvás” teljes időtartamát meghatároztuk. Egy 15 összehasonlításból álló sorozat lehetővé teszi a nátrium-4-hidroxi-butirát által okozott „alvás” időtartamának a pontos meghatározását. Az eredmények statisztikus elemzését a Mann—Whitneyféle „U” teszt segítségével valósítottuk meg. A kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg. III. táblázat A vegyület száma Toxi mg iv. citás /kg ip. Ha állatok száma ' tás ip. adag mg/kg Teljes időtartam percben Eltérés %-ban kontroll* hoz viszonyítva kontroll 15 — 54,12±2,07 — 8. 105 155 6 30 34,08 ±1,21 — 37 16. m.s. 103 680 6 30 38,59 ±1,20 — 28 í. transzizomer m.s. 47 185 3 40 32,01 ±2,59 — 41 36. cisz-izomer m.s. 600 6 6 30 10 38,51 ±3,12 35,22 ±2,26 — 28 — 35 39. 110 165 6 6 30 10 32,35 ±5,02 37,34±3,35 — 40 — 31 41. — 100 6 . 6 30 10 28,28 ±4,28 40,01 ±5,00 — 47 — 26 43. — 575 6 6 30 10 30,39 ±3,01 43,07 ±3,26 — 43 — 20 38. — 760 6 30 37,51 ±2,12 — 30 50. A izomer 75 125 6 30 34,52±2,14 — 36 45. cisz-izomer — 190 6 30 36,08 ±2,47 — 33 45. transzizomer 170 6 30 31,12 ± 2,18 — 42 47. cisz-izomer — 725 6 10 34,22 ±2,47 — 37 52. — 54 6 10 34,51 ± 1,42 — 36 56. 88 6 10 29,46± 1,27 — 45 A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata azt mutatja, hogy ezek a vegyületek hatásosak oxigénhiányos légkörben egerekkel végzett kísérleteknél, kevéssé toxikusak, így jelentős ébresztő hatásuk van a nátrium-4-hidroxibutiráttal előidézett „alvás”-kísérlet során. A találmány szerinti vegyületek egyúttal oxigénhiányellenes és pszíchotrop hatást is mutatnak, így használhatók ébrenléti zavarok esetén, különösen pedig olyan zavarok fellépésénél, amelyek az öregkori agyi véredények károsodásának vagy agyérelmeszesedésnek tulajdoníthatók, úgyszintén a koponyasérüléseknél jelentkező eszméletlen és depreszsziós állapotok kezelésében. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek fő hatóanyagokként az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy sóikat tartalmazzák adagolásra, kü5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
