181939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-apovinkaminsav-észter-származékok előállítására
3 181939 4 kitermeléssel, iparilag egyszerűen kivitelezhető módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás II általános képletű kiindulási anyagai közül azok, melyek képletében az X szubsztituens a gyűrű 10- vagy 11-helyzetétől eltérő helyhez kapcsolódik, új vegyületek és önmaguk is biológiailag aktívak. Az ismert II általános képletű 10- és 11-halogén-származékokat a 178 702 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a megfelelő halogén-14-oxo-E-homo-ebumán-származék nitrozálása útján állíthatjuk elő. A II általános képletű kiindulási anyagokat dehidratáló tömény savként valamilyen dehidratálásra képes tömény szervetlen savval, mint amilyen a tömény kénsav, polifoszforsav stb. vagy vízmentes szerves savval, mint amilyen a vízmentes oxálsav stb., reagáltathatjuk. A reakciót valamely, az I általános képletű vegyületbe bevinni kívánt R1 csoportnak megfelelő Rl—OH általános képletű alkoholban végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében valamely II általános képletű vegyületet etilalkoholos közegben tömény vizes kénsav-oldattal reagáltatjuk. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő az alkalmazott dehidratáló tömény savtól és az R'—OH általános képletű' közegtől függ. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy a II általános képletű vegyületet először dezoximáljuk, majd ezt követően metanolban egy bázissal kezeljük (178 702 lsz. magyar szabadalmi leírás), és az így kapott III általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. A hidrolízis eredményeként új IV általános képletű közbenső vegyületeket állíthatunk elő, melyek önmagukban is biológiai aktivitással rendelkeznek. További előny származik abból, hogy a IV általános képletű vegyületek szabad karboxil-csoporttal rendelkeznek, így a kívánt esetben végzendő rezolválás az eljárás ezen szakaszában előnyösen elvégezhető. AIII általános képletű vegyületek hidrolízisét valamilyen szervetlen bázissal, így egy alkálifémhídroxid, mint amilyen a káliumhidroxid, a nátriumhidroxid stb., valamilyen 1—6 szénatomos alifás alkohollal készült oldatával végezzük. A IV általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké alakításánál R1—OH általános képletű alkoholként és dehidratáló tömény savként bármely, a II általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületté alakításánál felsorolt alkoholt vagy savat alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított racém vagy optikailag aktív új I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk, mely eljárás azonban nem képezi a találmány tárgyát. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav; a perhalogénsavak, mint amilyen a perklórsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav; az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav; aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav; aciklohexil-szulfonsavak; az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb. A sóképzést előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, célszerűen valamely 1—6 szénatomos alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az I általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált I általános képletű vegyület megfelelő sóját a reakcióelegyből, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen a dietiléter, történő kicsapással elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás az optikai antipódok előállítására is kiterjed. Ilyenkor úgy járunk el, hogy a találmány szerinti eljárásban optikailag aktív II általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal és az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye egyértelműen bizonyítják az I általános képletű vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárás IV általános képletű közbenső termékei új vegyületek és önmaguk is biológiailag aktívak. A találmány oltalmi köre kiterjed arra is, hogy az eljárást az új közbenső termékből kiindulva végrehajthassuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek értékes gyógyhatással rendelkeznek, nevezetesen védeni képesek az agyat az oxigénhiányos állapotban bekövetkező károsodásoktól (antihypoxiás és brain protective hatás). Ismeretes, hogy az érrendszerre ható (vasoaktiv) anyagok általánosan használatosak az agyi véráramlás fokozására. Az indolvázas struktúrával rendelkező vegyületek közül számosán hatnak az agyi érrendszerre, így a vinkamin (Solti et al., Cor et Vasa 1964,6,138), a (+)-apovinkaminsav-etilészter (Kárpáti and Szpomy, Arzneim.-Forsch., 1976, 26, 1908), a (-)-oxo-16-cisz-ebumàn (Linee et al., Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 97), a dezetil-epi-21-ebumamonin (Aurousseau et al., Symp. on Pharm, of Vinca Alkaloids, Akadémia Kiadó, Budapest, 1976, p. 5). A vegyületek egy részéről ismert az a tulajdonság is, hogy védeni képesek az agyat az oxigénhiányos állapotban bekövetkező károsodásoktól (antihypoxiás és brain protective hatás); (Biró et. al., Arzneim.Forsch., 1976, 26, 1918; Dubreuil et al., 7th Int. Congr. of Pharm., Reims, 1978). Az I általános képletű vegyületeknek az agyi funkciókat védő hatását az agy oxigénhiányos állapotában a vinkaminnal és a (+)-apovinkaminsav-etilészterrel, mint kémiailag közelálló és a gyógyászatban eredményesen használt vegyületekkel hasonlítottuk össze. Az állatkísérletes vizsgálatokhoz az alább ismertetett, általánosan ismert és használt mérési módszert alkalmaztuk. Vizsgálati módszer: egerek túlélési ideje légköri nyomáson a levegő összetételéhez képest csökkentett oxigéntartalmú légtérben (normobarikus hypoxia-ban). 5 hím egeret 3 literes üveghengerbe helyezünk, amelyen 96% nitrogén és 4% oxigént tartalmazó gázkeveréket áramoltatunk. A behelyezéstől az elpusztulásig eltelt időt mérjük. A kezeletlen állatok átlagos pusztulási ideje kétszeresénél a még élő állatokat védettnek tekintjük. Az anyagokat 10—10 állatnak intraperitoneálisan adjuk be 50mg/testsúlykg-os dózisban 30 perccel az üveghengerbe helyezés előtt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
