181939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-apovinkaminsav-észter-származékok előállítására
5 181939 6 A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Anyag Túlélési idő Védés Középérték ± szórás (percekben) % oldószer kontroll 5.7 ±0.73 — — (+)-11 -bróm-apovinkaminsav-etilészter 6.8 ±1.22 ±19.3 0 ( + )-9-bróm-apovinkaminsav-etilészter 10.1 ±4.66 ±77.2 50 ( ± )-10-bróm-apovinkaminsav-etilészter 8.3 ±2.75 ±45.6 10 ( -t- )-apovinkaminsavetilészter 7.4 ±1.06 ±29.8 0 vinkamin 7.1 ±1.30 ±24.5 0 A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a légkör oxigén tartalmának csökkentésével létrehozott agyi oxigénhiányos állapotban (cerebralis hypoxia-ban) az egerek túlélési idejét megnövelik. Ez a növekedés az oldószeres kontroll állatok túlélési idejének 20—60%-a. A referencia anyagoknál a túlélés átlagos megnyúlása 25—30%-os, de 100%-os növekedés (védett állat) nem fordul elő. Ezeknél előnyösebb a (±)-10-bróm-apovinkaminsav-etilészter, melynél az átlagos túlélési idő 45%-kal fokozódik és 10 közül 1 állat védettnek tekinthető. Még előnyösebb a (+)-9-bróm-apovinkaminsav-etilészter, amely az átlagos túlélési időt közel 80%-kal fokozza és az állatok 50%-a védettnek tekinthető. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek agyi funkciókat védő tulajdonsága az agy oxigénhiányos állapotában gyógyászatilag felhasználható minden olyan esetben, amikor az agyi vérkeringés károsodása miatt az agy oxigén ellátottsága csökken. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak a szinafizmus fellépése nélkül. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak.A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (±)-10-Bróm-vinkamin (közbenső termék) 12 g (26mmól) (±)-10-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-ebumánt (3a, 17a) 240 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 24 g vízmentes p-toluol-szulfonsavat és 36 g paraformaldehidet adunk. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 3 és fél órán át 110 °C-on melegítjük, majd jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH=9 értékre lúgosítjuk, a kivált (±)-10-bróm-14,15-dioxo-E-homo-ebumánt ( 13a, 17a) szűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. Az így kapott 8,4 g terméket [olvadáspont: 184 °C (bomlik), IR(KBr): 1720 cm 4 (CO), 1690 cm 4 (savamid CO)] tisztítás nélkül visszük tovább, a következő reakciólépésbe azaz 400 ml diklórmetánban oldjuk, szűrjük, és a szűrletből az Oldószert vákuumban eltávolítjuk. A párlási maradékhoz 40ml-t adunk 10 g kálium-terc-butilát 400 ml abszolút metanollal készített oldatából. Az elegyet 40°C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, szárítjuk. így 3,8 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 33%. Olvadáspont: 220—221 °C (metanolból). 2. példa ( ± )-10-Bróm-vinkaminsav 2,5 g (5,77 mmól) az 1. példa szerint előállított (±)-10- -bróm-vinkamin és 3,4 g (60,6 mmól) káliumhidroxid 75 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után az oldatot jégecettel pH = 6 értékig savanyítjuk, majd jégszekrényben kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,9 g (±)-10-bróm-vinkaminsavat állítunk elő fehér, kristályos termék alakjában. Kitermelés: 78,5%. Olvadáspont: 234—236 °C. Összegképlet: C20H23BrN2C>3 (Mólsúly: 419,32). IR színkép (KBr): v^: 1635 cm 4 (^X=0). 3. példa ( ± )-10-Bróm-apovinkaminsav-etilészter-hidrogénklorid 1,1 g (2,62 mmól) 2. példa szerint előállított (±)-10- -bróm-vinkaminsav-40 ml abszolút etanol és 3,0 ml tömény vizes kénsav-oldat elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
