181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
9 181937 10 módszer olyan vegyületek előállítására, ahol a Z tag alkilénvagy (alk,)m—0—(alk2)n-csoport, abban áll, hogy Wittigreakciót végzünk valamely megfelelő aldehiden, így a 2-(3- -hidroxifenil)-2-metilpropionaldehiden, amelynek a hidroxil-csoportja benziléter-formában védve van. Az aldehidet ezután a megfelelő alkiltrifenilfoszfóniumbromiddal kezeljük, amelynek az alkil-csoportja a propionaldehidet a kívánt mértékben tágítja. Egy jellegzetes módszer szerint az aldehidet nátriumdimszil és trifenilfoszfóniumbromid dimetilszulfoxiddal készített szuszpenziójához adjuk 30 C’ alatti, például 10 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten. A reakció befejeződése után az alkéncsoporttal helyettesített védett fenolvegyületet ezután ismert módszerekkel elkülönítjük. Az alkénnek szénre felvitt palládiummal való hidrogénezése a kívánt 3-(Z-W-szubsztituált)fenol-benzilétert szolgáltatja. A kiindulási (3-hidroxifenil)-helyettesített-aldehidnek és az alkiltrifenilfoszfóniumbromidnak a helyes megválasztásával a kívánt 3-(Z-W-szubsztituált)fenolvegyületeket állíthatjuk elő. A megfelelő 4-Rr2-cikloalkén-l-on előállítása lehetővé teszi olyan vegyületek előállítását, ahol R4 helyén hidrogénatom van, az előzőekben leírt módszerek segítségével. A megfelelő 1,3-cikloalkándiont 1—4 szénatomos alkohollal reagáltatjuk savas katalizátor, így p-toluolszulfonsav, jelenlétében, valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így benzolban vagy toluolban, olyan készülékben, amely a víz eltávolítását biztosítja. A reakciót az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre és így 3-alkoxi-2- -cikloalkén-l-on-származékokat kapunk. A kapott megfelelő 3-alkoxi-2-cikloalken-l-ont lítiumdiizopropilamiddal reagáltatjuk valamely, a reakcióval közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, hexametilfoszforamid és a megfelelő RjX képletű vegyület, ahol X jelentése bróm- vagy jódatom, vagy más távozó csoport, jelenlétében és így 4-R2-3-alkoxi-2-cikloalken-l-on-származékokhoz jutunk. Valamely így előállított 4-R2-3-alkoxi-2-cikloalken-l-on-vegyületet ezután lítiumalumíniumhidriddel hozzuk reakcióba valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így dietiléterben körülbelül —10 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten és az elegyet híg ásványi savval kezeljük. A keletkező 4-R2-2- -cikloalken-l-ont ezután a már leírt módszerekkel átalakítjuk. Az olyan vegyületeket, ahol a cikloalkilrész telített és ahol R2 jelentése eltér hidrogénatomtól és R4 alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 5-[2-benziloxi-4-(Z-W)fenil]-3- -metoxi-2-ciklohexen-l-ont lítiumdiizopropilamiddal reagáltatjuk valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben alacsony, például - 50 C° és - 78 C° közötti hőmérsékleten. Ezután hexametilfoszforamidot és megfelelő R2- -jodidot (ahol R2 hidrogénatomtól eltér) adunk a reakcióelegyhez 5-[2-benziloxi-4-(Z-W)fenil]-3-metoxi-6-R2-2- -ciklohexen-l-on előállítása végett. Ezt a vegyületet ezután megfelelő R4'MgX általános képletü Grignard-vegyülettel (ahol R4' alkil-csoport) reakcióba hozzuk a Grignard-reakcióknál szokásos reakciókörülmények között és így 3-[2-benziloxi-4-(Z-W)fenil]-4-R2-5-R4'-5-ciklohexen-1 -ont kapunk. A kapott vegyületet a fent leírt módszerekkel debenzilezzük és redukáljuk és így a kívánt 3-[2-hidroxi-4-(Z-W)fenil]-4- -R2-5-R4'-ciklohexanolt kapjuk. A 3-[2-benziloxi-4-(Z-W)fenil]-4-R2-5-R4'-5-ciklohexen-l-on redukciója Pd/C katalizátor felett a megfelelő telített ciklohexanon-származékot szolgáltatja. Ez utóbbi származékok közbenső termékekként szolgálnak a megfelelő cikloheptanon- és ciklooktanon-származékok gyűrütágítás útján történő előállításánál, amelyet az előzőekben már leírtunk. Egy kényelmes módszer 3-(2,4-dihidroxifenil)cikloalkanonoknak a 4-hidroxi-csoporton való alkilezésére abban áll, hogy a 3-(2,4-dihidroxifenil)cikloalkanont ketállá alakítjuk. Az átalakítást a ketálozásra jól ismert módszerekkel végezhetjük. Ennek során a 3-(2,4-dihidroxifenil)cikloalkanont valamely alkohollal, előnyösen 1—4 szénatomos alkohollal reagáltatjuk valamely sav, így kénsav, p-toluolszulfonsav vágj hidrogénklorid jelenlétében olyan körülmények között, hogy a melléktermékként keletkező víz eltávolítható legyen. Egy előnyös változat szerint a 3-(2,4-dihidroxifenil)cikloalkanont ortohangyasavészterrel reagáltatjuk az ortohangyasavészter alkoholrészének megfelelő alkoholban. Trimetilortoformát és metanol előnyösek erre a célra koncentrált kénsav, vízmentes hidrogénklorid vagy ammóniumklorid katalizátor jelenlétében. Az ily módon előállított ketált ezután valamely megfelelő alkilező szerrel, így W-Z-X vegyülettel, ahol W és Z jelentése az előzőekben megadott, és X jelentése klór- vagy brómatom, (CH3—S02—O—) meziloxi-csoport vagy (p—CH3 —CcH4—S02—O—) toziloxi-csoport, reagáltatjuk savmegkötő szer, például nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében. Az alkilezett ketált ezután deketálozzuk ismert módszerekkel, így vizes savval történő kezeléssel. Egy további módszer 3-(Z-W-szubsztituált)fenolok előállítására, ahol Z alkilén- vagy (alk^—O—(alk2)n-csoport, abban áll, hogy megfelelő fenolos aldehiden vagy ketonon, például 3-hidroxibenzaldehiden vagy 3-(hidroxifenil)alkilketonon, ahol a fenolos hidroxil-csoport védve van, Wittigreakciót végzünk és így benzil-, metil- vagy etiléterré alakítjuk. A reakcióban résztvevő anyagok megfelelő megválasztásával egyenes vagy elágazó szénláncú (Z) alkilén-csoportok állíthatók elő. Abban az esetben, ha valamely ketont, például 3-hidroxiacetofenont használunk kiindulási anyagként, akkor olyan vegyületeket kapunk, ahol a Z csoport egy metil-csoportot tartalmaz a fenil-csoporttal szomszédos szénatomon. Egy metil- vagy etil-csoport helyettesítést más helyeken, például az alkilén-csoport béta-szénatomján, a megfelelő karbalkoxialkilidén-trifenilfoszforán megfelelő megválasztásával, például a (C6H5)3P = C(R')—COOC2H5 segítségével kapunk. Az ily módon előállított telítetlen észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk lítiumalumíniumhidriddel történő reakció útján. Más változat szerint, ha a fenolos védőcsoport benzil-csoporttól eltér (például metil-csoport), akkor az alkoholt a telítetlen észter katalitikus redukciójával, például szénre felvitt palládium segítségével, majd ezt követően az így kapott telített észter lítiumalumíniumhidriddel való kezelésével állítjuk elő. Az ily módon előállított alkoholt a megfelelő toziláttá vagy meziláttá alakítjuk, ezután a tozilátot vagy a mezilátot a megfelelő HO—(alk2)—W vegyület alkálifémsójával alkilezzük és végül a védőcsoportot eltávolítjuk és így a kívánt 3-(Z-W-szubsztituált)fenolt kapjuk. A fenti reakciósor egy változatánál a toziláttá vagy meziláttá való alakítás helyett az alkoholt brómozzuk. Foszfortribromid egy kényelmes brómozó szer erre a célra. A brómszármazékot ezután a megfelelő HO—(alk2)—W vegyülettel reagáltatjuk megfelelő bázis jelenlétében (Williamson éterszintézis). A brómvegyületek értékes közbenső termékekként is szolgálnak az alkilén-rész lánchosszúságának a növelésére a fenti reakciósorban olyan vegyületek előállításánál, ahol Z jelentése -alkilén-W. A módszer abban áll, hogy a bróm-származékot trifenilfoszfinnal kezeljük a megfelelő trifenilfoszfóni-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
