181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
11 181937 12 umbromid előállítása céljából. A trifenilfoszfóniumbromidot ezután a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk valamely bázis, így nátriumhidrid vagy n-butillítium jelenlétében, ekkor egy telítetlen-származékot kapunk, amelyet katalitikusán hidrogénezünk és a megfelelő telített vegyületet kapjuk. Egy más módszer alkil- vagy aralkil-csoportnak az aromás gyűrűre való rávitelére, különösen olyan csoportnak a bevitelére, ahol az aromás maggal szomszédos szénatom egy tercier szénatom, abban áll, hogy savval katalizált elektrofil aromás guajakol-szubsztitúciót végzünk tercier alkohollal valamely sav, például metánszulfonsav jelenlétében. Az általános módszer szerint metánszulfonsav, valamint mólegyenértéknyi guajakol és tercier alkohol elegyét reagáltatjuk 30 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten mindaddig, ameddig a reakció teljesen lejátszódik. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet jégre öntjük és ezt követően megfelelő oldószerrel, így metilénkloriddal extraháljuk. A 2-metoxi-4- -alkilfenolt ezután a kívánt 3-alkilfenollá alakítjuk oly módon, hogy a fenolos hidroxil-csoportot eltávolítjuk. Ez a módszer abban áll, hogy a hidroxil-csoportot dialkilfoszfátcsoporttá alakítjuk dialkilklórfoszfonáttal, például dietilklórfoszfonáttal, vagy dietilfoszfonáttal és trietilaminnal való reakció útján. A dialkilfoszfonátot ezután lítium/ammóniumhidroxid-eleggyel kezeljük, majd a keletkező alkilezett metilétert bórtribromiddal vagy piridin-hidrokloriddal vagy más ismert demetilező szerrel kezeljük és így a kívánt 3-alkilfenolt kapjuk. Egy kényelmes módszer olyan találmány szerinti vegyületek előállítására, ahol -Z-W jelentése —O—(alk2)n—W csoport, abban áll, hogy 4-brómrezorcinolt használunk kiindulási anyagként. E módszer szerint a rezorcinol két hidroxilcsoportját szabványos módszerrel benzilezéssel megvédjük. A benzil-csoport előnyös védőcsoport ennél a módszernél, mert könnyen eltávolitható katalitikus hidrogénezéssel az —0—(alk2)n—W éter-csoport lehasadása nélkül. Más védőcsoportok, így az alkil-csoportok (például a metil- vagy az etil-csoport) szintén használhatók. A benzil-csoport védőcsoportként való alkalmazása előnyös, mivel kevesebb mellékreakciót eredményez. A védett 4-brómrezorcinolt ezután Grignard-reagenssel reagáltatjuk, majd a megfelelő cikloalkenonnal hozzuk reakcióba valamely, a reakcióval szemben közömbös, oldószerben a fent leírt módon. Az ily módon előállított 3-(2,4-dibenziloxifenil)cikloalkanont ezután szénre felvitt palládium felett katalitikusán hidrogénezzük a megfelelő 3-(2,4-dihidroxifenil)cikloalkanon előállítása érdekében, amely egyensúlyban van a hemiketáljával. A hemiketált ezután a megfelelő 1—4 szénatomos alkil-, például metilketállá alakítjuk valamely trialkilortoformáttal, így trimetilortoformáttal, megfelelő oldószerben, így 1—4 szénatomos alkoholban, például metanolban, tömény kénsav jelenlétében. Az így előállított alkilketált ezután a megfelelő alkilvagy aralkilmetánszulfonáttal vagy -toziláttal alkilezzük vízmentes nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így N,N-dimetilformamidban, 75—100C” hőmérsékleten. Ennek a módszernek az az előnye, hogy egyszerűbb vegyületek alkalmazását teszi lehetővé a teljes reakciósorban. Az O- alkilezett vagy aralkilezett ketált ezután deketálozzuk, például sósavval. így a megfelelő 3-[2-hidroxi-4-{0-(alk2)n}feniljcikloalkanont kapjuk, amely egyensúlyban van a hemiketállal. Mivel az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben A és B együtt oxo-csoportot alkot és R, hidrogénatom, oldatban egyensúlyban vannak a hemiketál formával és egynémelyikük, kristályos állapotban, lényegében teljesen hemiketál alakban létezik, így tehát azok a vegyületek, ahol A és B együtt oxo-csoportot alkot, R, pedig hidrogénatomot képvisel, a hemiketál- és a ketoformát egyaránt magában foglaló vegyületeknek tekinthetők. Az olyan találmány szerinti vegyületeket, ahol A és B együtt metilén-csoportot képvisel, könnyen előállíthatjuk a megfelelő oxo-vegyületekből Wittig-reakcióval metilén-trifenilfoszforán vagy más megfelelő metilid segítségével. A szokásos módszer abban áll, hogy a Wittig-reagenst, azaz a metilidet, geijesztjük in situ és a metilid geijesztése után közvetlenül reagáltatjuk a megfelelő oxo-vegyülettel. A metilid geijesztésére szolgáló kényelmes módszer szerint nátriumhidridet dimetilszulfoxiddal (nátrium-dimszil) reagáltatunk 50 -80 C°-on szokásosan a hidrogénfejlődés megszűnéséig, ezután a keletkező metilszulfinilkarbanion-(dimszil)oldatot például metiltrifenilfoszfóniumbromiddal hozzuk reakcióba körülbelül 10 C° és körülbelül 80 C° közötti hőmérsékleten. Az így kapott ilid-oldathoz ezután a megfelelő oxo-vegyületet adjuk és az elegyet szobahőmérséklettől 80 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban reagáltatjuk. Az így előállított metilén-vegyületet ismert módszerekkel elkülönítjük. A metilénvegyület hidroborános oxidációja ezután a hidroximetil-származékot szolgáltatja. Tetrahidrofuránban oldott borán előnyös a hidroborános oxidációs lépésben, mivel kereskedelmi forgalomban beszerezhető és a kívánt hidroximetil-vegyületet kielégítő hozammal lehet vele előállítani. A reakciót általában tetrahidrofuránban vagy dietilénglikoldimetiléterben (diglim) vitelezzük ki. A boránvegyületet nem különítjük el, hanem közvetlenül oxidáljuk hidrogénperoxiddal a hidroximetil-vegyületté. Természetesen más módszerek is ismertek metilid geijesztésére és alkalmazhatók a fent leírt módszer helyett. Ilyen módszerek vannak leírva az Organic Reactions, 14, 270 (1965) irodalmi helyen. Az (I) általános képletű oxo-vegyületekben a fenolos hidroxil-csoport kívánt esetben megvédhető, például alkanoiloxi-származékká történő alakítás útján. Más védőcsoportok ugyancsak használhatók. A hidroxilcsoport éterekké, például tetrahidropiraniléterekké alakítható. A fenolos hidroxil-csoport megvédése nem feltétlenül szükséges, ha elegendő bázis van jelen a fenolos hidroxilcsoportnak alkoxiddá való alakításához. Olyan (I) képletű észter-vegyületek, ahol R, alkanoilvagy —CO—(CH^NRjR« általános képletű csoport, könnyen előállíthatok oly módon, hogy olyan (I) képletű vegyületeket, ahol Rí hidrogénatom, a megfelelő alkánsavval vagy egy HOOC—(CH2) NR5R6 általános képletű savval reagáltatunk kondenzáloszer, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. Más változat szerint ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (I) képletű vegyületeket megfelelő alkánsavkloriddal vagy -anhidriddel, például acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatunk valamely bázis, így piridin jelenlétében. Olyan (I) képletű észter-vegyületeket, ahol A hidrogénatom és B hídroxil- vagy hidroximetil-csoport és OR| hidroxil-csoport, acilezéssel készíthetünk a fent leírt módszerekkel. Olyan vegyületeket, amelyekben csupán az R csoport (R=OH, CH2OH) van acilezve, a megfelelő diacil-származék enyhe hidrolízisével állíthatunk elő, amikor is a fenolos acil-csoport hidrolízise könnyebb. Az ily módon előállított vegyületeket ezután tovább észterezhetjük más acilező szerrel olyan diészterezett vegyületek készítésére, ahol az észtercsoportok különbözőek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
