181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
7 181937 8 1-on (amelyben az alkoxi-csoport 1—4 szénatomos) Grignard-reakciójával állíthatjuk elő a reakcióval szemben közömbös oldószerben -30 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten. Az így előállított cikloalkenon-vegyületet, amely védve van, ezután a fent leírt módon megszabadítjuk a védőcsoportjától és a megfelelő cikloalkenollá redukáljuk. Más változat szerint a védett cikloalkenont kémiai úton redukáljuk, például nátriumbórhidridet használunk redukáló szerként, ily módon védett cikloalkenolt kapunk, amelyről a védőcsoportot eltávolítjuk a fenolos hidroxil-csoport regenerálása érdekében. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a kettőskötés 3,4-helyzetben van, az olyan (I) általános képletű vegyületekből készítjük, ahol A + B oxo-csoport és a kettőskötés 2,3-helyzetben van. Az eljárás abban áll, hogy az (I) általános képletű megfelelő 2,3-telítetlen-vegyületeket ketálozzuk valamely 2—4 szénatomos alkilénglikollal dehidratá- Ió szer, így p-toluolszulfonsav, jelenlétében valamely oldószerben, így benzolban, amely lehetővé teszi a melléktermékként képződő víz eltávolítását. Ekkor végbemegy a kettőskötés 3,4-telítetlen ketál-származékká való izomerizációja, amelynek a deketálozása gyengén savas kezeléssel szolgáltatja az olyan (I) általános képletű 3,4-telítetlen vegyületeket, amelyekben A + B oxo-csoportot képvisel. Az oxo-csoport redukciója, ahogy fent leírtuk, a megfelelő alkoholt adja. A védett cikloalk-2-enonok A+B=oxo-csoport, R! = védőcsoport) közbenső termékként is szolgálnak olyan (I) képletű vegyületek előállításánál, ahol R3 metil-csoport. Az R3 szubsztituens bevitele dimetilrézlítiumnak a megfelelő cikloalk-2-enonhoz való konjugált addíciójával történik. A módszer abban áll, hogy a megfelelő védett cikloalkenont dimetilrézlítiummal reagáltatjuk valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így ciklusos vagy nem-ciklusos éterekben, elsősorban tetrahidrofuránban 0C° és -20C° közötti hőmérsékleten. A szerves fémvegyület hatására 1,4-addíció történik a védett cikloalkenonon egy tercier szénatom képződése közben. Az R3-helyettesített védett cikloalkanonról ezután eltávolítjuk a védőcsoportot és utána redukáljuk, vagy előbb redukáljuk és utána távolítjuk el róla a védőcsoportot a fent leírt módszernek megfelelően. Az 1,2-addíciós termék is képződik. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a cikloalkilrész telített és amelyben az R4 alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-bróm-5-(Z-W-szubsztituált)fenolt, amelyben a fenolos hidroxil-csoport a fent megadott módon védve van, magnéziummal reagáltatjuk az előzőekben leírt módon Grignard-reagens kialakítása érdekében. A keletkező Grignard-reagenst ezután elkülönítés nélkül N,N-dimetilformamiddal kezeljük alacsony, körülbelül +10 C° és -20C” közötti hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a terméket, egy védett 2-hidroxi-4-(Z-W-szubsztituált)benzaldehidet, ismert módszerekkel kinyerjük. A benzaldehid származékot ezután Wittig-reakció útján megfelelő 1-trifenilfoszforarilidén-2-alkanonnal egy o)-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)fenil]-3-alkénonná alakítjuk a reakcióval szemben közömbös oldószerben szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatása közötti hőmérsékleten. A 2-propanon-származék, amelyet már említettünk, lehetővé teszi a ciklohexil-rész kialakulását. Az így kapott arilalkenont ezután egy dialkilmalonáttal, mégpedig olyan származékkal, amelyben az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, alkénonná ciklizáljuk. A reakciót valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így 1—4 szénatomos alkoholban, körülbelül 25 C°-tól az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A karbalkoxi-csoporttal helyettesített cikloalkándiont, amelyet ily módon kapunk, vizes nátrium- vagy káliumhidroxiddal való kezeléssel dekarboxilezzük emelt hőmérsékleten, előnyösen 50—100 C°-on, és a cikloalkándion-származékot ismert, szabványos módszerekkel elkülönítjük. A kapott terméket ezután metanollal vagy más legfeljebb 4 szénatomos alkohollal, vagy 2—4 szénatomos alkilénglikollal ketálozzuk dehidratáló sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében. A ciklohexil-származék esetében a 3-metoxi-2-ciklohexenon-származékot ezután lítiumalumíniumhidriddel reagáltatjuk a reakcióval közömbös oldószerben, így dietiléterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diglimben körülbelül -10C° és 10 C° közötti hőmérsékleten és az elegyet híg ásványi savval hozzuk érintkezésbe. A keletkező aril-csoporttal helyettesített 2-ciklohexén-l-onokat ezután megfelelő dialkilrézlítiummal kezeljük a reakcióval szemben közömbös megfelelő oldószerben, így hexánban, dietiléterben vagy ezek elegyeiben, vagy valamely ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban, 0 C° és —20 C° közötti hőmérsékleten. A védett 3-[4-(Z-W)-szubsztituált-2-hidroxifenil]-5-R4- -cikloalkanonról a védőcsoportot eltávolítjuk és redukáljuk, vagy előbb redukáljuk és utána távolítjuk el róla a védőcsoportot az előzőekben ismertetett módon. Más változat szerint az 5-[2-benziloxi-4-(Z-W)fenil]-3- -alkoxi-2-ciklohexén-l-on-származékokat a megfelelő R4MgBr képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk, a keletkező közbenső terméket savasan hidrolizáljuk a megfelelő 5-[2-benziloxi-4-(Z-W)fenil]-3-R4-2-ciklohexén-1 -n-származékokká, amelyeket ezután katalitikusán redukálunk a megfelelő ciklohexanonokká. Ezeket a vegyületeket debenzilezzük a fent leírt módon, így az 5-[2-hidroxi-4-(Z-W)fenil]-3- -R4-ciklohexanonokat kapjuk, amelyeket ezután a fent leírt módon a megfelelő ciklohexanolokká redukálunk. A ciklopentanon vegyületeket, ahol a cikloalkil-rész telített és ahol R4 jelentése alkilcsoport, a ciklohexil-származék gyűrűtágításával állítjuk elő. Ennek során a megfelelő 5-[2- -benziloxi-4-(Z-W)fenil]-3-R4-ciklohexanont lítium-dibrómmetánnal reagáltatjuk valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így dietiléterben és így az 1-dibrómmetil-5-[2-benziloxi-4-(Z-W)-fenil]-3-R4-ciklohexanolt kapjuk. Ezután az 1-dibrómmetil-ciklohexanolt valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, n-butillítiummal hozzuk reakcióba és így 3-[2-hidroxi-4-(Z-W)fenil]-5-R4-cikloheptanonokat kapunk, amelyekről a védőcsoportot eltávolítjuk és redukáljuk, vagy előbb redukáljuk és utána a védőcsoportot eltávolítjuk valamely előzőekben leírt módszerrel. A cikloalkilrészben nyolc szénatomot tartalmazó, telített (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése alkilcsoport, a cikloheptil-származék gyűrűtágításával állítjuk elő az előzőekben leírt módszer szerint. Abban az esetben, ha R4 hidrogénatom, a cikloalkilrészben 6 vagy 7 szénatomot tartalmazó vegyületekben, akkor az előzőekben leírt módszer szerint e vegyületek gyűrűjét egy metilén-csoporttal tágíthatjuk és a cikloalkilrészben 7 vagy 8 szénatomot tartalmazó vegyületekhez jutunk. A 2-bróm-5-(Z-W-szubsztituált)fenol-reagenseket a megfelelő 3-(Z-W-szubsztituált)fenol-vegyületek brómozása útján készíthetjük szabványos módszerekkel, például a kiindulási vegyületet brómozzuk széntetrakloridban körülbelül 20 C° és — 30 C° közötti hőmérsékleten. A szükséges 3-(Z-W-szubsztituált)fenolokat, ha nem ismert vegyületek, az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő. Egy kényelmes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
