181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
59 181937 60 transz-3-[2-benziloxi-4-(l,l-dimetilheptil)fenil]-4-(2-butenil)ciklohexanon 700 mg (1,38 mmól) transz-3-[2-benziloxi-4-(l,l-dimetilheptil)fenil]-4-(2-butenil)ciklohexanon-etilénketál, 20 ml dioxán és 20 ml 2 n hidrogénklorid-oldat elegyét 1,5 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 500 ml jeges vízbe öntjük és 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 200—200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így mennyiségi kitermeléssel a címszerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. IR: (CHCI3) 1715, 1616és 1575cm -1. MS: m/e 460 (M+), 403, 375, 369, 363, 313, 273, 271 és 91. Rf: 0,43 (szilikagél, 25%-os éter/pentán-elegy). Hasonló módon állítjuk elő a transz-3-[2-benziloxi-4-(l,l-dimetilheptil)fenil]-4-(2-penteniljciklohexanont mennyiségi kitermeléssel olaj alakjában transz-3-[2-benziloxi-4-( 1,1 -dimetilheptil)fenil]-4-(2-penteniljciklohexanon-etilénketálból (540 mg, 1,04 mmól). Rf 0,57 (szilikagél, 33%-os éter/pentán-elegy). 35. példa 36. példa cisz-3-[4-( 1,1 -dimetilheptil)-2-hidroxifenil]-cisz-4-metilciklohexanol és cisz-3-[4-(l,l-dimetilheptil)-2-hidroxifenil]-4-metilciklohexanon 3-[2-benziloxi-4-( 1,1 -dimetilheptil)fenil]-4-metilciklohex-2-enon és 391 mg 5%-os szénre felvitt palládium — 50% víz 15 ml metanollal készített elegyét hidrogéngáz atmoszférában a hidrogénfelvétel megszűnéséig keverjük. A reakcióelegyet ezután diatomaföldön szűrjük etilacetáttal együtt és utána a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 50% éter/ hexán-eleggyel végezzük és sorban 758 mg keton-elegyet és 820 mg (53%) címszerinti alkoholt kristályosítunk ki ciklohexánból. A ketonok elegyét tovább tisztítjuk preparatív rétegkromatográfiás úton öt darab 20 cm x 20 cm x 2 mm méretű szilikagél lapon, amelyeket négyszer eluálunk diklórmetánnal és így 112 mg (7,2%) címszerinti ketont kapunk olaj alakjában. A címszerinti alkohol: Op. 134—135 C°. IR: (CHCI3) 3623, 3333, 1626 és 1585 cm Á MS: m/e 332 (M*), 314, 247 és 229. PMR: ôjgêl3 0,69 (d, J = 7Hz, C-4-metil), 0,85 (n, terminális metil), 1,26 (s, geminális dimetil), 3,2 (n, benziles metin), 3,8 (n, karbinol-metin), 5,05 (s, OH) és 6,7—7,1 (n, ArH). Analízis C22H3<í02 képletre számított: C 79,46; H 10,92%, talált: C 79,40; H 10,72%. A címszerinti keton: IR: (CHCI3) 3623, 3390, 1634 és 1582 cm H. MS: m/e 330 (M+), 315, 312, 288, 273, 271 és 245. 30 PMR: SJdcij 0,82 (n, terminális metil), 0,88 (d, J = 7Hz, C-4-metil), 1,26 (s, geminális dimetil) és 6,83 (s, ArH). 37. példa Általános hidrokloridsó-képzés Piridil-csoporttal rendelkező megfelelő I képletű vegyület oldatába felesleges mennyiségű hidrogénkloridot viszünk be. A keletkező csapadékot elkülönítjük és megfelelő oldószerből, például 1:10 arányú metanol-éter-elegyből átkristályosítjuk. Hasonló módon állítunk elő más sókat is, így hidrobromidot, szulfátot, nitrátot, foszfátot, acetátot, butirátot, citrátot, malonátot, maleátot, fumarátot, malátot, glikolátot, glukonátot, laktátot, szalicilátot, szulfoszalicilátot, szukcinátot, pamoátot és embonátot. 38. példa Tablettaalapot készítünk a következő alkotók összekeverése útján: szukróz 80,3 rész tápiókakeményítő 13,2 rész magnéziumsztearát 6,5 rész Megfelelő mennyiségű transz-3-[2-hidroxi-4-(5-fenilpentiloxi)-fenil]ciklohexanolt keverünk az alapba és 0,1, 0,5, 1, 5, 10 és 25 mg hatóanyagtartalmű tablettákat sajtolunk belőle. Az előállításmód 2-(3-benziloxifenil)-2-metilpropionitril 1500 ml dimetilszulfoxidhoz, amelyet metilbromiddal telítettünk, egyidejűleg hozzáadunk 295 g (1,32 mól) 200 ml dimetilszulfoxidban oldott 2-(3-benziloxifenil)acetonitrilt és 420 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot. A hozzáadás folyamán (30 percig) folyamatosan metilbromidot buborékoltatunk át a reakcióelegyen, ezt követően pedig jeges vizes hűtéssel az elegy hőmérsékletét legfeljebb 50C°-on vagy ennél kisebb értéken tartjuk másfél óránál hosszabb ideig. Ezután a reakcióelegyet 2 liter víz és 2 kg jég keverékéhez adjuk és a keletkező elegyet 1—1 liter éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 1—1 liter vízzel kétszer, 1 liter telített nátriumklorid-oldattal pedig egyszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 325 g (98%) terméket kapunk olaj alakjában. PMR: Scdcu 1,70 (s, metil), 5,12 (s, metilén), 6,8—7,5 (m, ArH) és 7,45 (s, PhH). IR: (CHCI3) 2247, 1616 és 1603 cm \ MS: m/e 251 (M’), 236, 160 és 91. B előállításmód 2-(3-benziloxifenil)-2-metilpropionaldehid 325 g (1,25 mól) 2-(3-benziloxifenil)-2-metilpropionitril 1,85 liter tetrahidrofuránnal készített 15 C°-os oldatához hozzáadunk 1,6 mól diizobutilalumíniumhidridet 1,3 mólos hexános oldat alakjában (a reakcióhőmérsékletet 15—18 C°-on 5 10 15 20 25 30 35 40 4:5 50 55 60 65
