181928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin-származékok előállítására
181928 A szűrletből további 9 g terméket különítünk el, így az összhozam 90%. A termék 190 C°-on olvad. 2. példa 5-(2-Klór-benzil)-4-etoxikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása 250 ml-es háromnyakú lombikba 25,1 g (0,1 mól) N-(2- klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamin 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát mérjük be. Az oldathoz 6 perc alatt 18,3 g (0,11 mól) 2-klór-2-etoxi-ecetsav-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át 80 C°-on tartjuk. Ekkor megindul a termék kiválása. A reakcióelegyet lehűtjük, a terméket kiszűijük, és 3 x 20 ml acetonból átkristályosítjuk. 20,5 g (55%) 5-(2-klór-benzil)-4-etoxikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk. A szűrletekből további 10 g nyers (156 C”-on olvadó) terméket különítünk el. Etanol és izopropiléter elegyéből végzett átkristályosítás után analitikai tisztaságú terméket kapunk. Az összhozam 81,8%. 3. példa 5-(2-Klór-benzil)-4-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidro--tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid A. lépés: [(2-Tienil)-klórmetil]-metil-éter előállítása Lombikba keverés közben 112 g (1 mól) (2-tienil)-karboxaldehidet, 50 g (1,55 mól) metanolt, 125 ml metilénkloridot és 150 g nátriumszulfátot mérünk be. A reakcióelegyet — 35 C°-ra hűtjük, és az elegyet vízmentes sósavgázzal telítjük, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék -20 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A gázbevezetés megszakítása után az elegyet 2 órán át - 20 C°-on keverjük, majd a metilénkloridot -20 C-on lepároljuk. Nyers [(2-tienil)-klórmetil]metil-étert kapunk. B. lépés: 5-(2-Klór-benzil>4-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása Az A. lépésben kapott étert az 1. példában ismertetett módon N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilaminnal reagáltatjuk. A kívánt terméket kapjuk (a szabad bázis 109 C°-on olvad). 4. és 5. példa N-(2-Klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamint az 1. példában ismertetett módon (a-klór-benzil)-metil-éterrel, illetve 1-klór-l-etoxi-2-metil-propánnal reagáltatunk. A következő vegyületeket kapjuk: 5-(2-kIór-benzil)-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid (a szabad bázis 95 C°-on olvad) és 5-(2-klór-benzil)-4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid (a szabad bázis 172 C°-on olvad). 6. példa 4,5,6,7-Tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása 12,7 g (0,1 mól) 2-(2-tienil)-etilamin 20 ml dimetilformamiddal készített 55 C°-os oldatához 10 perc alatt 8,05 g (0,1 mól) klórmetil-metiléter és 10 ml dimetilformamid ele-5 gyét adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át 70 C° on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált terméket leszűrjük és acetonnal mossuk. 5,5 g (31%) 4,5,6,7- -tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk; op.: 225 C*. 7. példa 5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása A. lépés: Klórmetil-metiltioéter előállítása 1 literes háromnyakú lombikba 274 g (2,3 mól) tionilkloridot és 400 ml metilénkloridot mérünk be. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk (41 C°), és eközben az elegyhez lassú ütemben 156 g dimetilszulfoxidot adunk. Az adagolás alatt heves gázfejlődés észlelhető: az elegyből kéndioxid és sósav távozik el. Az elegyet enyhe melegítéssel forrásban 1 ártjuk. A dimetilszulfoxid beadagolása után az elegyből nitrogénárammal kiűzzük az oldott sósavat, majd a kapott, 333 g súlyú reakcióelegyet közvetlenül felhasználjuk a következőkben ismertetésre kerülő reakcióban. Az elegy gázkromatográfiás elemzés alapján 56,77% klórmetil-metiltioétert és 33% metilénkloridot tartalmaz. B lépés: 5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridin-hidroklorid előállítása 52 g (0,2 mól) N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etil-amin 60 ml dimetilszulfoxiddal készített 60 C°-os oldatához 30 perc alatt 51 g (0,3 mól), az A. lépés szerint előállított nyers klórmetil-metiltioétert adunk. A reakcióelegy hőmérséklete fokozatosan emelkedik; az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét vízhűtéssel 80—85 C°-on tartjuk. A klórmetil-metil-tioéter beadagolása után az elegyet 6 C°-ra hűtjük. Â végtermék gyors ütemben kiválik. A terméket leszűrjük és 2 x 70 ml acetonnal mossuk. 44,1 g (73,5%) 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapurk. A szűrletekből további 10 g terméket különítünk el, így a 190 C°-on olvadó terméket 90%-os hozammal kapjuk. A kapott nyers termék 1—2% szennyezést tartalmaz, és etanolos átkristályosítással analitikai tisztaságúvá tehető. 8. példa f-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cj-piridin-hidroklorid előállítása (>6,5 g (0,44 mól) klórmetil-pivalátot melegítés közben 3 órán át 103 g (0,4 mól) N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilanr.in 300 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatával reagáltatunk. Az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridir -hidrokloridot (az 1. példában kapott termékkel azonos vegyület) 51%-os hozammal kapjuk. ). példa 5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]•piridin-hidroklorid előállítása 42 ml dimetilformamidban 0,25 mól sósavgázt oldunk, és az oldatot 40 C°-ra melegítjük. Az oldathoz 2 perc alatt 25,15 g (0,1 mól) N-(2-klór-benziI)-2-(2-tienil)-etilamin és 15,3 g (0,033 mól)l,3,5-trisz(o-klór-benzil)-hexahidro-l,3,5- -ti iazin elegyét adjuk. Exoterm reakció indul be, ezért a reagensek beadagolásakor az elegy hőmérsékletét vízhűtéssel 70 C°-nál alacsonyabb értéken tartjuk. A beadagolás után az 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 '60 65 3
