181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására

41

181920

42

3. táblázat folytatása

Vegyűletek is fizikai tulajdonságok

Példa

száma

III általános képletű vegyűletek

IV általános képletű vegyűletek

R, =4-hidroxi-fenil, R2=acetil-amino R3= hidrogén

R,=4-hidroxi-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén

26

Op.: 179—181 ”C (bomlik)

NMR spektrum (DMSO-de); 8=1,9 (s, 3H; CH3), 4,45 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H;

CH—NH), 6,9, 7,9 (dd, 2H, 2H, J = 8 Hz; —Ph—), 7,95 (d, H, J=8 Hz; NH).

Op.: 194—197 ”C (bomlik)

NMR spektrum (DMSO-d6); 8 = 2,3 (s, 3H; CH3), 3,1 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2) 4,65 (s, H; CH—OH), 4,85 (multi, H; CH—NH), 6,9 7,2 (dd, 2H, 2H, J=8 Hz; —Ph—), 8,6 (d, H, J=9 Hz; NH).

R! = fenil, R2=klór-acetil-amino R3=metil

R] = fenil, R=klór-acetil-amino R3=metil

27

Op.: 119—121 ”C

NMR spektrum (CDC13); 8 = 3,9 (s, 3H; CH3), 4J (s, 2H; CH2), 4,6 (d, H, J=2 Hz; CH—OH), 5,95 (dd, H; CH—NH), 7,8 (multiplets 5H; —Ph).

NMR spektrum (CDC13); 8 = 2,95 (d, 2H, J=7 Hz; Ph —CH2), 3,7 (s, 3H; CH3), 3,95 (s, 2H; CH2—Cl), 4,15 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,6 (multiple«, H;

CH—NH), 6,9 (d, H, J=9 Hz; NH) 7,3 (s, 5H; —Ph). IR spektrum:

v Film max (cm "l)=3400 és 3300 (széles) 1740 (széles) 1660 (széles) 1605, 1545 és 1525 (széles) 1500, 1440, 1410, 1270, 1220 (széles) 1120, 995, 930, 915, 860, 750, 700.

1. Lábjegyzet: 30

A kiindulási anyagként használt 2-t-butoxi-karbonil-amino-acetofenont úgy állítjuk elő, hogy 2-amino-acetofenon-hidrokloridot t-butil-S-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-tiokarbonáttal és trietil-aminnal reagáltatunk dioxán és víz 1:1 35 arányú elegyében.

28. példa

40

39,00 g (0,200 mól) treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat (melyet a 19. példa (2) pontja szerint treo-(2RS)-3-acetilamino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavból állítunk elő az 1. példa (4) pontja szerinti eljárással sósavas hidrolízissel, 65,80 g (0,240 mól) benzil-S(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tio- 45 karbonátot és 42,0 ml (0,300 mól) trietilamint 300 ml víz és 300 ml dioxán elegyében reagáltatunk és az 1. példa (6) pontja szerint dolgozunk fel. Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk.

Termelés: 61,30 g (93,2%) Op.: 133—134 °C. 50

Analízis a C,8H19N05 képlet alapján: számított: C%: 65,62, H%: 5,82, N%: 4,26 talált: C%: 65,83, H%: 5,77, N%: 4,13.

5,73 g (0,0174 mól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat állítunk elő és 7,47 g 55 (0,0174 mól) brucin-monohidráttal együtt melegítés közben 100 ml etil-acetátban feloldjuk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjel állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. (2S, 3R)-3-benziloxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav brucinsóját 60 kapjuk.

Termelés: 3,58 g (56,9%). Op.: 144 °C.

[a]5a = +35,9” (c= 1,2 ecetsav).

2 g (2,63 mmól) fent előállított brucinsót 50 ml 1 n sósav és 100 ml etil-acetát elegyében feloldjuk és az eleggyel kiráz- 65

zuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük és addig mossuk vízzel, amíg semlegessé nem válik. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter (30 —70 °C forráspontú frakció) elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és a fenti oldószereleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. (2S, 3R>3- -benZil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk.

Termelés: 0,77 g. Op.: 154—155 ”C. táji» = +83,0° (c=l,0 ecetsav).

Az 1. példa (2) pontjában leirt referenciaértékek vegyület referenciaértékei a 136118/1977 számú japán közrebocsátási irat szerint:

Op.: 154,5 'C.

[a]S, = +83,5” (c= 1,34 ecetsav).

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás VII általános képletű N-(treo-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsav-származékok — ahol R, jelentése naftil- vagy (1) általános képletű csoport, — ahol

R„ és R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilvagy acetoxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.

R* jelentése 3—4 szénatomos alkil- vagy 3-guanidino-propilcsoport

előállítására, azzal jellemezve, hogy — valamely I általános képletű 2-oxoetil-amin-származékot — ahol R, jelentése a fenti, R2 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilkarbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzoil-oxikarbonil-aminocsoport, ftálimino- vagy 1—4 szénatomos

21