181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
5 181920 6 meg. Ha a reakciót szerves oldószerben végezzük, szerves bázisokat, például alkil-aminokat és különösen trietil-amint használhatunk, A bázis mennyisége nem játszik különösebb szerepet, hogyha a reakcióoldatot enyhén savas és lúgos pH-k közötti területen tartjuk, előnyösen például 0,5— 10 mól, rendszerint 1—2 mól bázist használunk 1 mól glioxilsavra vágy észterére (II képlet). A reakciót 0 °C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti intervallumban, előnyösen szobahőmérséklet és 60' között végezzük. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől, a kiindulási anyagoktól és az oldószertől függ és bár külön nem határoztuk meg, de a reakciót 2—100 óra hosszat rendszerint 12—20 óra hosszat végezzük szobahőmérséklettől 60° -ig teijedő hőmérsékleten. AII általános képletű glioxilsav vagy észterének mennyisége nincs megkötve és rendszerint 0,2—10 mól, előnyösen 1—2 mól mennyiségben használjuk 1 mól I általános képletű N-védctt-2-oxo-etil-aminra vonatkoztatva. A II általános képletű glioxilsavat — ahol R3 jelentése hidrogénatom — olcsó vizes oldatban használhatjuk, a reakció közben nem lép fel probléma. Az I és II általános képletű vegyületek reagáltatásával a III általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. A kapott vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk, például az alábbi módon. a) R3 hidrogénatom jelentése esetén 1. ha oldószerként vizet használunk, a reakcióelegyet savval megsavanyítjuk és a sav hatására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel választunk el. 2. Ha oldószerként víz és szerves Oldószer elegyét használjuk, először a szerves oldószert távolítjuk el csökkentett nyomáson, majd a maradékot sav hozzáadásával megsavanyítjuk és a kicsapódott kristályokat szűréssel választjuk el. b) R3 alkilcsoport jelentése esetén Mivel ebben az esetben oldószerként szerves oldószert vagy víztartalmú oldószert használunk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk a reakció lejátszódása után és ily módon eltávolítjuk a szerves oldószert. A maradékhoz ezután vizet adunk, melyet szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítószerrel, például vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot n-hexánnal trituráljuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A III képletű treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsav származékok és észterei új vegyületek. A III általános képletű treo-(2RS)-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsav származékot vagy észterét könnyűszerrel redukálhatjuk IV általános képletű treo-(2RS)-3-amino-2- -hidroxi-vajsav származékká vagy észterévé. A redukciót bármilyen redukálási módszerrel végezhetjük, mellyel az aromás gyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó karbonilcsoportot metiléncsoporttá tudjuk redukálni. Ilyen módszerek például a palládiumkorom, palládium/szén és palládium/báriumszulfát valamint Raney-nikkel katalizátorok alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezés, lítium-atumínium-hidriddel, nátrium-bisz(2-metoxietoxi)alumínium-hidriddel vízmentes alumínium-klorid jelenlétében végzett redukció, savas cinkkel vagy ónnal végzett redukció, fémnátriummal, fémlítiummal folyékony ammóniában végzett redukció. A redukciók közül előnyösen a katalizátorként palládiumot, például palládiumkormot, palládium/szénkatalizátort vagy Raney-nikkelt alkalmazó katalitikus hidrogénezést használjuk. A palládium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett redukciós eljárást úgy végezzük, hogy a III általános képletű treo-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavszármazékot vagy észterét oldószerben feloldjuk, majd a palládiumot vagy a Raney-nikkelt hozzáadjuk, és a redukciót hidrogén atmoszférában végezzük. A hidrogént atmoszféra nyomáson vagy autoklávban magasabb nyomáson használhatjuk, a redukciót magasabb nyomáson gyorsabban végezhetjük. A reakció oldószere nem döntő hatású, a lényeg, hogy feloldja a III általános képletű treo-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavszármazékot vagy észterét kis mennyiségben is, előnyösen rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy propanolt, rövidszénláncú alkil-karbonsavakat, például ecetsavat vagy propionsavat vagy a fenti savakat tartalmazó vizet, vagy a fenti savakat más szerves oldószerrel együtt tartalmazó oldószerelegyeket használhatunk. A reakció hőmérséklete 0 és 150° között előnyösen 40 és 100° között változhat, ecetsavat vagy metanolt tartalmazó oldószerben végezzük a reakciót. A kapott IV általános képletű 3-védett-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékot vagy észterét a reakcióelegyből könnyen izolálhatjuk, ha az elegyből a katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet koncentráljuk és megfelelő oldószert adunk hozzá, így a kristályok kicsapódnak és a kicsapódott kristályokat szűréssel gyűjtjük össze. Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyekben R2 a következő védőcsoportokkal van védve, különösen előnyösek, mert az optikai rezolválás után, kívánt esetben közvetlenül képesek reagálni a VI általános képletű amino-ecetsavszármazékkal és így VII általános képletű N-(treo-3- -amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavszármazékot kapunk. A védőcsoportok a következők: klór-acetil-, diklór-acetil-, t-butoxi-karbonil- és ftalilcsoport. Amennyiben a IV általános képletű vegyületek észterek, átalakíthatok IV általános képletű treo-3-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékká, ha az észtercsoportokat a szokásos módon, például hidrolízissel, redukcióval eltávolítjuk és kívánt esetben az amino védőcsoportokat is eltávolítjuk. A IV általános képletű treo-(2RS)-vegyületet kívánt esetben (2S, 3R) (2R, 3S) izomerekké rezolválhatjuk. A IV általános képletben R3-hidrogénatom jelentése esetén a) a vegyületet optikailag aktív bázissal, például brucinnal és S(—) vagy R(+)-l-fenil-etil-aminnal közvetlenül rezolváljuk, b) optikailag aktív szulfonsawal, például kámforszulfonsawal vagy bróm-kámforszulfonsawal rezolváljuk, miután a vegyületben az amino védőcsoportot a szokásos módon eltávolítottak. Ha a IV általános képletű vegyületben R3 jelentése észtercsoport, akkor c) a fent megadott módon rezolváljuk, miután az észtercsoportot a szokott módon eltávolítottuk, vagy d) a vegyületet optikailag aktív savval, például borkősavszármazékokkal vagy kámforszulfonsawal rezolváljuk, miután az amino védőcsoportot a szokásos módszerrel eltávolítottuk. Az optikai rezolválásnál használt oldószert attól függően választjuk meg, hogy milyen a IV általános képletű vegyület, és milyen típusú a rezolválószer. Ha a kapott (2S, 3R) izomer észtercsoportot tartalmaz, akkor (V) általános képletű (2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékká alakítható, ha az észtercsoportot a szokásos módon eltávolítjuk. A IV vagy V általános képletű vegyületek VI általános képletű amino-ecetsawal történő kondenzációját a peptid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
