181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
3 181920 4 általános képletű csoport — ahol Re és R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil- vagy acetoxicsoport, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport, R2 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzoil-oxi-karbonil-aminocsoport, ftálimino- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport — valamely II általános képletü güoxilsav-származékkal, vagy észterével — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk és — a kapott III általános képletű treo-3-védett amino-2- -hidroxi-4-oxovajsavat vagy észterét—ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti — redukáljuk és — kívánt esetben a kapott IV általános képletű treo-3-védett-amino-2-hidroxi-vajsav-származékot vagy észterét — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — optikai reszolválásnak vetjük alá, előnyösen optikailag aktív a-fenil-etil-aminnal reszolváljuk és/vagy az amino-védőcsoportot és R3 helyén az adott esetben jelenlévő alkilcsoportot elimináljuk, előnyösen sósavval hidrolizáljuk és — a kapott V általános képletü treo-3-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékot — ahol Rj jelentése a fenti és R2'jelentése aminocsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzil-oxi-karbonil-aminocsoport, ftáliminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karboníl-aminocsoport, ismert módon, előnyösen karbodiimides módszerrel, aktív észteres módszerrel, előnyösen N-hidroxi-szukcinimides módszerrel kondenzáljuk valamely VI általános képletű amino-ecetsav-származékkal — ahol R4 jelentése 3—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-guanidino-propilcsoport, ahol a karboxilcsoport előzőleg 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal lehet kívánt esetben védve, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, előnyösen palládiumkorom jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. Az I általános képletű kiindulási anyagban Rt jelentése lehet naftilcsoport, például 1-naftil- vagy 2-naftilcsoport, vagy (1) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése azonos és különböző lehet. Rs és R7 jelenthet halogénatomot, például klór-, bróm- vagy fluoratomot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propîl-, butil-. A rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportok elágazók lehetnek. Az (1) általános képlettel jellemzett csoport jelenthet például fenil-, klór-fenil-, diklór-fenil-, fluorfenil-, amino-fenil-, hidroxi-fenil-, metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, n-propoxi-fenil-, izopropoxi-fenil-, n-butoxi-fenil-, izo-butoxi-fenil-, szek-butoxi-fenil-, metil-fenil-, n-propil-fenil-, izo-propil-fenil-, n-butil-fenil-, izo-butil-fenil-, szek-butil-fenil-, bifenil-, dihidroxi-fenil-, dimetoxi-fenil- vagy hidroxi-metoxi-fenil-csoportot. A benzolgyűrűn levő szubsztituensek bármelyik lehetséges helyzetet elfoglalhatják, így lehetnek például 0-, m- vagy p-helyzetben, o- és m-helyzetben, p- és 0- helyzetben vagy p- és m-helyzetben. R2 helyén az aminocsoportot védő csoport lehet például 1— 4 szénatomos acil-csoport, például formilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-karbonilcsoport, mely csoportok például halogénatommal lehetnek szubsztituálva, amely nem befolyásolja a reakciót. A védőcsoportok tehát lehetnek például acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, bróm-acetil-, 2-klór-propionil- vagy 2-bróm-propionil-csoport, továbbá benzoilcsoport, amely a fenilgyűrűn szubsztituálva lehet például rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal, amely nem befolyásolja a reakciót, R2 helyén az aminocsoportot védő csoport lehet továbbá 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoport, amely szubsztituálva lehet a reakciót nem befolyásoló halogénatommal, ilyenek például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-, tercier-butil-oxi-karbonil-, és 2,2,2- -triklór-etoxi-karbonil-csoportok, továbbá szóbajöhet a benzil-oxi-karbonílcsoport, amely szubsztituálva lehet például rövidszénláncú alkil-, alkoxicsoporttal és halogénatommal, amely szubsztituensek nem befolyásolják a reakciót, ilyen csoportok például a benzil-oxi-karbonil-, klór-benzil-oxi-karbonil-, nitro-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-benziloxi-karbonil-, metil-benzil-oxi-karbonilcsoport, szóba jöhet még a ftalilcsoport. A fenti védőcsoportokat Re és R7 csoportok védésére is használhatjuk, ha ez utóbbiak jelentése hidroxicsoport. Az I általános képletű N-védett-2-oxo-etil-aminszármazékot a találmány szerint kiindulási anyagként használjuk. Ezek között a kiindulási anyagok között sok új vegyület van, és szintézisük úgy történik, mint az ismert vegyületek előállítása. Kiindulási anyagként VIII általános képletű metil-ketont használunk — ahol R, jelentése a fenti — a VIII általános képletü vegyül etet a megfelelő bróm-metil-ketonná brómozzuk, majd a brómozott ketont hexametiléntetraminnal reagáltatjuk, és a megfelelő 2-oxo-etil-aminná hidrolizáljuk, majd az aminocsoportot a megfelelő acilezőszerrel reagáltatva megvédjük. AII általános képletű vegyületben előforduló R3 alkilcsoportok nincsenek különösebben megkötve, amennyiben a reakciót nem befolyásolják és általában jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butilcsoport. A II általános képletű vegyületekhez tartozik például a glioxilsav, valamint a sav metil- és etil-észterei. Az I általános képletű N-védett-2-oxo-etil-amin valamint a II általános képletű glioxilsav vagy észtere reakcióját rendszerint vízben, szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében bázis jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként mint vízzel elegyített oldószerként valamennyi vízzel elegyedő oldószert használhatjuk, előnyösen poláris oldószereket alkalmazunk, mint rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt és propánok, ketonokat például acetont és metil-etil-ketont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és dimetil-szulfoxidot. Szerves oldószerként tehát valamennyi olyan oldószer szóbajöhet, amely a kiindulási anyagokat feloldja és előnyösen a fent említett oldószereken kívül észtereket, például ecetsav rövidszénláncú alkilésztereit, például metil-acetátot és etil-acetátot, valamint étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert és halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot és széntetrakloridot használunk. Bázisként valamennyi szervetlen bázis szóba jöhet, mint például hidroxidok, karbonátok, hidrogén-karbonátok, ahol a fém alkáli- vagy alkáli földfém, ilyen bázisok például a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kalcium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és ammónia, szerves bázisok például szerves savak alkáli fémsói, például rövidszénláncú karbonsavak alkáli fémsói, például kálium-acetát, nátrium-acetát, nátrium-formiát, kálium-propionát, aromás aminok, például piridin, alifás aminok, például trietil-amin és trimetil-amin. Ha a reakciót vízben vagy víztartalmú szerves oldószerben végezzük, akkor szervetlen bázisként különösen alkálifémek hidrogénkarbonátjai, például nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát felelnek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
