181913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vázizomelernyesztő hatású szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására
3 181913 4 A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagai kölcsönösen kiegészítik egymást gyógyászati hatásukat illetően, továbbá mindkét hatóanyag hatásának időtartama hosszú. Különleges jelentőséggel bír és tulajdonképpen a találmány alapját képezi az a felismerés, hogy a kétféle hatóanyagot együttesen alkalmazva klinikailag használatos dózisukat naponta mindössze kétszer szükséges a szervezetbe juttatni a fájdalom, görcs, izomrigiditás és gyulladás tünetegyüttesében manifesztálódott vázizomzati hiperaktivitás kezelése céljából az eddig szükséges napi három-négyszeri kezelés helyett. A fájdalomból és görcsből álló tünetkomplexum esetén e komplexum mindkét összetevője a másikat előidézheti, vagyis fájdalom ** görcs. Bár az egyik összetevő megszüntetése jótékony hatású, az optimális megoldás mindkét öszszetevő megszüntetése. Még egy olyan nagyhatású hatóanyag esetén is, mint a ciklobenzaprin a hatóanyag gyakorlatban alkalmazható dózisát a mellékhatások, így például a száj kiszáradása és az álmosság korlátozzák. így tehát a megbetegedés közepes vagy erős tüneteit mutató betegek esetén a legtöbbnél a tünetek megszűnése nem teljes. Hasonló módon a diflunizál önmagában való alkalmazásakor a szervezet által még tolerálható, azaz elfogadható dózisok esetén elért jótékony hatás nem teljes. Mindkét hatóanyag alkalmazásával viszont a két hatóanyag hatása közötti interakció olyan mértékű, hogy« tünetek tartósságára kifejtett hatásuk egyikük önmagában való alkalmazásakor sem észlelhető. Ez feltehetően a fájdalomból és görcsből álló, öngerjesztő jellegű ciklus megszakadásából adódik. A találmánynak tehát az az egyik döntő sajátossága, hogy az egymás hatását segítő hatóanyagkombináció felhasználásával sikerül egyidejűleg megtöriii a fájdalom ~* görcs ciklust és ezáltal lerövidíteni a szükséges kezelés időtartamát. A vázizomzat elernyedésének és a fájdalom megszűnésének a kiváltása céljából a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények beadhatók orálisan, parenterálisan vagy rektálisan. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során a kétféle hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállításához a gyógyszergyártásban szokásosan használt, nem-mérgező és gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat használunk. Az itt használt „parenterális beadás” kifejezés magába foglal intravénás és intramuszkuláris beadási módszereket. Melegvérű állatokon, például egereken, patkányokon, lovakon, kutyákon vagy macskákon túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók az embergyógyászatban is. Megjegyzendő, hogy a ciklobenzaprin és a diflunizál beadhatók kombinációban, vagyis fizikai kombinációban egyetlen egységes dózisformában; egyidejűleg, de külön-külön egy-egy önálló dózisformában; valamint egymás után, vagyis először a ciklobenzaprin, majd a diflunizál egy-egy dózisát beadva azonos vagy eltérő beadási módszerrel. Miként korábban már utaltunk rá, a találmány értelmében lehetővé válik a ciklobenzaprin eddig szokásosan alkalmazott dózisának a csökkentése, de ugyanakkor kedvező gyógyászati hatásának teljes mértékű megtartása. Izomelernyesztő hatású hatóanyagként a ciklobenzaprint önmagában ezidáig napi 0,1—1,0 mg/testsúly kg orális dózisban adták be. Felnőtt ember esetén a napi optimális dózis mintegy 20 mg és mintegy 60 mg között változott. A diflunizál napi dózisa önmagában mintegy 500—2000 mg volt. A találmány szerinti kombináció megnövekedett gyógyászati hatása egyértelműen jelentkezik a két alapvető komponens egymás közötti arányának meglehetősen széles tartományában. Általában a súlyrészekben megadott arányuk egy súlyrész ciklobenzaprinre vonatkoztatva 35 és 100 súlyrész diflunizál határértékek között változhat. Egyébként parenterális vagy rektális beadás esetén is hasonló nagyságrendű dózisokban került eddig a két hatóanyag önmagában felhasználásra. A konkrét esetben egyetlen dózis biztosítása céljából a segédanyagokkal kombinált hatóanyagok mennyisége függeni fog a kezelendő egyed állapotától, a beadás módjától és a későbbiekben még ismertetésre kerülő egyéb paraméterektől. így például emberek orális kezelésére szánt gyógyászati készítmény 5—20 mg ciklobenzaprint és 250—1000 mg diflunizált tartalmazhat alkalmas hagyományos segédanyagokkal együtt, amelyek egyébként a gyógyászati készítmény összsúlyának mintegy 5—80 százalékát tehetik ki. Naponta kétszer, háromszor vagy négyszer beadható gyógyászati készítmények például 5 mg ciklobenzaprint és 250 mg diflunizált vagy 10 mg ciklobenzaprint és 500 mg diflunizált tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények lehetnek orális beadásra alkalmas formában, azaz például tabletta, vizes vagy olajos szuszpenzió, diszpergálható por vagy szemcse, emulzió, kemény vagy lágy kapszula, szirup vagy elixir formájában. Az orális beadásra alkalmas készítmények előállíthatók bármely e célra ismert hagyományos módszerrel. Ezek a készítmények továbbá ismert édesítő szerek, ízesítő szerek, színezékek és konzerváló szerek közül egyet vagy többet tartalmazhatnak abból a célból, hogy a gyógyászati készítmény viszonylag kellemes körülmények között szedhető, illetve jóízű legyen. A tabletták a hatóanyagokon túlmenően olyan nem-mérgező, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, amelyek elősegítik, illetve megkönnyítik a tabletták gyártását. Az e célra alkalmazható segédanyagok közé tartoznak a közömbös hígítóanyagok, például az előzselatinált keményítő, kalcium-szulfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, gőzölt kovasav vagy a kalcium-foszfát; a granuláló vagy szétesés* elősegítő anyagok, például a hidroxipropil-cellulóz, metil -cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, guargyanta, etil-cellulóz, kukoricakeményítő vagy az alginsav; kötő anyagok, például a keményítő, zselatin vagy a gumiarábikum; és a csúsztatok, például a magnézium-sztearát, sztearinsav vagy a talkum. A tabletták bevonat nélküliek vagy pedig ismert módon bevonattal ellátottak lehetnek abból a célból, hogy a szétesé sük és abszorpciójuk a gasztrointesztinális traktusban késleltetett, illetve ezáltal hatásuk időben nyújtott legyen. Bevonó anyagként e célra például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot használhatunk önmagukban vagy egy viasz szál kombinációban. Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények elkészíthetők olyan kemény zselatinkapszulák formájábar is, amelyekben a hatóanyagok össze vannak keverve egy közömbös szilárd hígítóanyaggal, például Iaktózzal, előzse latinált keményítővel, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, keményítővel vagy kaolinnal. Készíthetők továbbá lágy zselatinkapszulák, amelyekben a hatóanyagok vízzé vagy egy olajos hígítóanyaggal, például földimogyoróolajjal folyékony páráimnál vagy olívaolajjal vannak összekeverve A vizes szuszpenziók a hatóanyagokat olyan segédanyagokkal kombinálva tartalmazzák, amelyek szokásos módon felhasználhatók vizes szuszpenziók előállításához. Ilyen segédanyagok közé tartoznak a szuszpendálószerek, például a nátrium-karboximetil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli-vinilpirrolidon, xantángyanta, mikrokristályos cellulóz nát5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
