181912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-tia 11-oxo12-aza-proszlánsavak előállítására
7 181912 8 tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, amikor zöldes barna oldatot kapunk. Ezt az oldatot ezután 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 2-(2-bróm-etil)-l,3-dioxolán tetrahidrofurános oldatát 10 ml mennyiségben. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd hideg vízzel kvencseljük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk szilárd maradékot kapva. A szilárd maradékot 50 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd a kapott oldathoz egymás után 69,1 g (50 millimól) kálium-karbonátot és 9,36 g (60 millimól) etil-jodidot adunk. Az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd további 1 g etil-jodidot adunk hozzá és vízfürdőn 10 percen át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd hideg vízzel kvencseljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után híg sósavoldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot ezután frakcionált desztillálásnak vetjük alá. így egyrészt melléktermékként 2 g mennyiségben etil-benzoátot (forráspontja 55—59 'C 0,05 mmHg nyomáson) másrészt 5,81 g (22 millimól, 55%) mennyiségben a kívánt cím szerinti vegyületet, (forráspontja 135—140 ”C 0,05 mmHg nyomáson) kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): S 1,39 (3H, t, J=7Hz), 1,76 (2H, n), 2,74 (2H, n), 3,90 (4H, n), 4,40 (2H, q, J=7Hz), 4,89 (1H, t), 7,26 (2H, d, J=8Hz) és 8,0 (2H, d, J=8Hz). a—2. lépés 4-(4-Oxo-butil)-benzoesav-etilészter előállítása 50—65 °C-on az a—1. lépésben kapott vegyületből 0,9 g (3,4 millimól), 7 ml víz, 14 ml ecetsav és 5 csepp tömény sósavoldat keverékét 4 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel kétszer, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor mossuk, az így semlegesre mosott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): öl,4 (3H, t, J=7Hz), 1,7—3,0 (6H, n), 4,4 (2H, q, J=7Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 8,0 (2H, d, J = 8Hz), és 9,8 (1H, m). b) lépés l-Amino-3-(2H-tetrahidropirán-2-iloxi)-oktán előállítása b—1. lépés 3-Hidroxi-kaprílonitríl előállítása Nitrogénatmoszférában 0 'C-on keverés közben 4,04 g (40 millimól) frissen desztillált diizopropil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 21 ml 1,9 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (40 millimól), majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, ezután pedig - 78 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 1,64 g (40 millimól) vízmentes acetonitril 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott zavaros szuszpenziót ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 4,0 g (40 millimól) hexanál 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, tiszta sárga oldatot kapva, amelyet —78 °C-on tartunk még 15 percen át. A hideg reakcióelegyhez ezután 50 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így halványsárga olajként 5,2 g (92%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): ö 0,97 (3H, t), 2,55 (2H, d), 3,1 (H, s) és 3,93 (H, széles s). b—2. lépés 3-(2H-Tetrahidropirán-2-iloxi)-kaprilonitril előállítása A b—1. lépésben kapott vegyületből 5,2 g (36,8 millimól), 3,8 g (45 millimól) dihidropirán és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-hidrát keverékét 25 °C-on 16 órán át keverjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az így kapott oldatot 25 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 25—25 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlet vákuumban végzett bepárlásakor 7,9 g (95%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. NMR-spektrum (CDC13): Ô 0,93 (3H, t), 2,54 (2H, q) és 4,68 (H,m). b—3. lépés l-Amino-3-(2H-tetrahidropirán-2-iloxi)-oktán előállítása Nitrogénatmoszférában keverés közben 0,76 g (20 millimól) lítium-aluminium-hidrid 90 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk a b—2. lépésben kapott vegyületből 4,05 g (18 millimól) 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd 25 °C-ra hűtése után óvatosan, cseppenként hozzáadunk 1 ml vizet, ezután pedig 3 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ekkor finom szuszpenziót kapunk, amelyet 0—5 °C-ra hűtünk, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. Szűrés és az oldószer vákuumban végzett lehajtása után 3,95 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. NMR-spektrum (CDC13): ö 0,88 (3H, t), 2,79 (2H, m) és 4,68 (H, széles s). c.) lépés 4-{3-[3-(3-Hidroxi-oktil)-4-oxo-2-tiazolidinil]-propil}-benzoesav-etilészter előállítása Szobahőmérsékleten 4,82 g (21 millimól) l-amino-3-tetrahidro-(2H-pirán-2-iloxi)-oktánhoz cseppenként hozzáadunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
