181912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-tia 11-oxo12-aza-proszlánsavak előállítására

181912

5 6

elősegítő (cardiotonic) hatást is mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek további hasznosítási területe szervátültetéseknél az átültetett szerv kivetésének megakadályozása, illetve megelőzése.

Az (I) általános képletű vegyületek vesetáji értágító hatását a következőképpen mérjük.

A vizsgálathoz korcskutyákát használunk, az elektromágneses folyadékáramlásmérőket az egyik vese-artériára és a lentebb elhelyezkedő aortára erősítjük. Az aortába vezetett katéter segítségével mérjük a vérnyomást (BP) és a szív-frekvenciát (HR). 30 perces megfigyelési periódus után, amely alatt a vese véráramlási sebességét (RBF), az alacsonyabb

aortás véráramlási sebességet (LAF), a vérnyomást (BP) és a szív-frekvenciát (HR) mérjük, a vizsgálandó anyagokat orálisan beadjuk az állatoknak és további 5 órán keresztül mérjük a változásokat. Minden mérést 2 perces időközön- 5 ként végzünk. Az adatokat átlagolva a kontroll periódusra és a gyógyszer beadását követő 5 órás periódusra kapjuk az I. táblázatban feltüntetett átlagértékeket.

Az (I) általános képletű vegyületek közül az azok előnyős szűkebb csoportját alkotó (II) általános képletű vegyületeket — amely általános képletben A, n, Z, R1, R3 és R* jelentése a fenti — az A. reakcióvázlatban ábrázolt módon elő lehet állítani.

10

I. táblázat: az 1. és a 2. példa szerinti vegyületek hatása a vese véráramlására és az ezzel összefüggő szív- és érrendszeri paraméterekre

Vegyület

Kutyák

száma

Megfigyelési szakasz a gyógyszer beadása után (óra)

Közepes RBF8 ml/perc±SEf

Közepes LAFb ml/perc±SE

Közepes BP® mmHgiSe

Közép« HRd ütésszám/perc ±SE

Dózis

p. 0.

(mg/kg)

1. példa

4

kontroll'

150±21

534 ±100

122± 2

91 ± 10

5

szerinti

0—1

201 ±82

546 ±136

118± 5

103± 12

vegyület

1—2

241 ±63

560 ±174

108± 6

118± 7

2—3

209 ±33

625 ±139

116± 8

107 ± 6

3—4

183 ± 26

521 ±152

116 ± 3

92 ±10

4—5

159 ±31

510 ±153

116± 3

84± 9

2. példa

5

kontroll

140 ±22

480± 90

110± 7

89 ± 8

1

szerinti

0—1

179±25

486± 65

105 ± 10

122 ±11

vegyület

1—2

211 ±26

517 ±109

89 ± 9

169 ±22

2—3

226 ±25

521± 85

97 ± 8

144± 15

3-^

233 ±26

492± 89

101 ± 7

131 ± 14

4—5

242±26

477± 65

98 ± 5

136± 18

‘RBF: vese véráramlási sebessége bLAF: alacsonyabb aortás véráramlási sebesség CBP: artériás vérnyomás aHR: szív-frekvencia

'kontroll: a gyógyszer beadását megelőző 30 perces megfigyelési szakasz f: standard hiba

Az A reakcióvázlatban ábrázolt reagáltatássorozat értelmében először valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R8 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó egyenes szénláncú alkilcsoport — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R3, R4 és Z jelentése a fenti, míg a THP rövidítés tetrahidropiranilcsoportra utal — reagáltatunk 0—5 °C-on nátrium-szulfát jelenlétében 0,5—4 órán át, majd a reakcióelegyet szűrjük a szilárd anyag eltávolítása céljából. A szűrletben maradt valamely (V) általános képletű vegyületet ezután egy (VI) általános képletű tioalkoholvegyülettel reagáltatunk, benzol és toluol elegyével végzett azeotróp desztillálást alkalmazva a reakció során felszabaduló víz eltávolítása céljából. Egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet sósavval kezelünk metanolban vágy etanolban szobahőmérsékleten 1—24 órán át a tetrahidropiranil-védőcsoport lehasítása céljából, végül pedig egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet híg vizes nátrium-, lítium- vagy kálium-hidroxid-oldattal kezelünk metanolban egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapva.

Az (I) általános képletű vegyületek közül rendkívül értékes gyógyászati hatására tekintettel különösen előnyös az (Ia) képletű 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2- -tiazolidinil}-propil]-benzoesav.

A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

45

1. példa

4-{3-[3-(3-Hidroxi-oktil)-4-oxo-2- 50 -tiazolidinil]-propil}-benzoesav előállítása

a) lépés

4-(4-Oxo-butil)-benzoesav-etilészter előállítása 55

a—1. lépés

4-{3-[2-( 1,3-Dioxolanil)]-propil}-benzoesav-etilészter előállítása

60

Nitrogénatmoszferában keverés közben 8,08 g (80 millimól) diizopropil-amin 120 ml vízmentes tetrahidrofurán és 10 ml hexametil-foszforsavamid elegyével készült oldatához 35 ml 2,29 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (80 milli- 65 mól), majd 5,44 g (40 millimól) p-toluol-karbonsav 20 ml

3