181911. lajstromszámú szabadalom • EljárásÓ-fluormetil-Ó-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására
9 181911 10 OH -formában) készült oszlopra. Az oszlopot 2 liter vízzel mossuk, majd 2 mólos vizes sósavoldattal eluáljuk, az eluátumot az előbb említett UV-spektrofotométerrel vizsgálva. Az abszorbeáló frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, amikor is az új N(im)-benzil-a-hidroximetil-hisztidin lényegében tiszta hidrokloridsóját kapjuk. Ezt a vegyületet ezután a-hidroximetil-hisztidinné alakítjuk az alábbiakban ismertetett módon: háromnyakú, szárazjégből és acetonból álló hűtőkeveréket tartalmazó kondenzáló egységgel felszerelt gömblombikban 200 ml cseppfolyós ammóniában feloldunk 12,5 gN(im)-benzü-a-hidroximetil-hisztidin-hidrokloridot, majd kis darabokra vágott fémnátriumot (5,5 g) adunk az oldathoz, mikor is 10 percen át megmaradó kék szín jelenik meg. Ekkor ammónium-kloridot adunk a reakcióelegyhez a fölös fémnátrium elfogyasztása céljából (ezt az eltűnő szín jelzi), ezután pedig nitrogéngáz átvezetése mellett az ammóniát elpárologni hagyjuk. A kapott terméket ezt követően kationcserélő gyantából (2,2 1 200/400 mesh szerocseméretü Dowex 50—X—8) álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk úgy, hogy 100 ml vízben oldjuk, majd az oszlopra felvisszük a kapott oldatot. Az oszlopot ezután 1 liter vízzel mossuk, majd először 1,5 mólos, azután pedig 2 mólos vizes sósavoldattal eluáljuk. 20 ml-es frakciókat szedünk. Az eluátum átfolyási sebessége 600 ml/óra. Frakció sorszáma Eluálószer Pauli-reakció 1 400 1,5 mólos HCL 401—670 2 mólos HCL 671-től 2 mólos HCL + A 671—760. frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, amikor is az új R,S-a-hidroximetil-hisztidin-dihidrokloridot kapjuk. c) R,S-a-fluormetil-hisztidin 70 ml folyékony hidrogén-fluoridban feloldunk a b) lépésben kapott vegyületből 2,73 g-ot, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk nitrogéngáz átvezetése útján. Az így kapott maradék nem más, mint az a-hidroximetil-hisztidin hidrofluoridsója. Ezt a sót ezután szárazjégből és acetonból álló hűtő fürdővel végzett hűtés közben újraoldjuk 200 ml cseppfolyós hidrogén-fluoridban, majd betáplálunk kéntetrafluoridot (mégpedig cseppfolyós állapotban - 78 °C-on mérve 9 ml-t). A reakcióelegyet ezután — 12 °C-os hűtő fürdőben egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bór-trifluorid gázzal telítjük, 5 órán át állni hagyjuk, -12 °C-on ugyanezzel a gázzal újra telítjük és ugyanezen a hőmérsékleten 66 órán át ismét állni hagyjuk. Ezután a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd az oldószert nitrogéngáz átáramoltatása útján elpárologtatjuk. A maradék nem más, mint elsősorban az a-fluormetil-hisztidin HBF4-sója. Ezt a sót ezután 100 ml 2,5 mólos vizes hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, majd szárazra pároljuk és az alábbiakban ismertetett módon hidrokloridsóvá alakítjuk: újraoldjuk vízben, majd a kapott oldatot kationcserélő gyantából (100 ml 200/400 mesh szemcseméretű AG 50—X—2 gyanta) álló oszlopra felvisszük és az oszlopot addig mossuk vízzel, míg az oszlopot elhagyó mosófolyadék semleges, illetve fluoridionoktól mentes lesz. Az oszlopból ezután a terméket 3 mólos vizes sósavval eluáljuk, majd az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, amikor is a lényegében tiszta kívánt hidrokloridsót kapjuk. Végső tisztítás céljából ezt a sót 900 ml AG—50—X—2 gyantából álló újabb oszlopon ismételt kromatografálásnak vetjük alá, az alábbi anyagokkal végezve az eluálást: 0,5 mólos vizes sósavoldat — 1 liter 1.0 mólos vizes sósavoldat — 1,5 liter 1,5 mólos vizes sósavoldat — 3,3 liter (az eluátum frakcióinak gyűjtését itt kezdjük, 20 ml-es frakciókat szedve) 2.0 mólos vizes sósavoldat — 8,0 liter A terméket tartalmazó frakciókat a Pauly-teszt segítségével választjuk ki. A 390—470. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, amikor is a cím szerinti vegyület tiszta hidrokloridsóját kapjuk. Izoproponol és víz 9:1 arányú elegyébői végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület 226—227 °C olvadáspontú (bomlik) kristályos monohidrokloridsóját kapjuk. 6. példa R,S-a-fluormetil-ornitin előállítása a) R,S-a-hidroximetil-8-N-benzoil-omitin Mechanikai keverés közben 70 °C-on 12,45 ml formalin (38%-os vizes formaldehid-oldat), 1,25 ml piridin és 0,81 g nátrium-karbonát keverékéhez kis adagokban 7,995 g R,S-N-benzoil-oraitin-rézkelátot adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 90 percen át tartó keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sötétkék maradékot 30 ml víz és 30 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot kationcserélő gyantából (130 ml Dowex 50—X—8 gyanta NH4-formában) álló oszlopra felvisszük a réz(II)-ionok eltávolítása céljából. Az oszlopot 250 ml 2 mólos vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk, majd az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben újraoldjuk, majd anioncserélő gyantából (130 ml Dowex 1—X—2 gyanta OH - formában) álló oszlopra visszük fel a kapott oldatot. Az oszlopot 250 ml vízzel mossuk, majd 3 mólos vizes sósavoldattal eluáljuk. A sósavas eluátumot vákuumban bepároljuk, amikor is a várt terméket kapjuk. b) R,S-a-hidroximetil-omitin-dihidroklorid 40 ml 6 mólos vizes sósavoldatban feloldunk az a) lépésben kapott vegyületből 3,5 g-ot, majd a kapott oldatot viszszafolyató hűtő alkalmazásával 21 órán át forraljuk. Az oldatot ezután 40—40 ml toluollal kétszer extraháljuk, majd a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk, amikor is a várt terméket kapjuk, amely egyébként új vegyület. c) R,S-a-fluormetil-omitin Egy reaktorba bemérünk a b) lépésben kapott vegyületből 1,1 g-ot, majd a reaktort szárazjégből és acetonból álló hűtő fürdőbe merítjük, és hidrogén-fluorid gázt vezetünk át rajta addig, míg 25 ml folyékony hidrogén-fluorid kondenzálódik. Ezután a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd az oldószert nitrogéngáz átáramoltatása útján elpárologtatjuk. A maradék nem más, mint az R,S-a-hidroximetil-omitin hidrofluoridsója. Ezt a maradékot a megint visszahelyezett hűtő fürdő segítségével hidrogén-fluorid gázból újra kondenzált 50 mlnyi cseppfolyós hidrogén-fluoridban oldjuk, majd a kapott oldatba kén-tetrafluoridgázt (mégpedig cseppfolyós állapotban — 78 '“C-on mér 4 ml-nyit) vezetünk. Ezután a szárazjégből és acetonból álló fürdőt eltávolítjuk és egy —15 °C-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
