181911. lajstromszámú szabadalom • EljárásÓ-fluormetil-Ó-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására
11 181911 12 fürdővel helyettesítjük. A reakcióelegyet -15 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, majd bór-trifluorid gázt vezetünk át rajta telítődésig. Ezután a reakcióelegyet újabb 5 órán át állni hagyjuk, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és az oldószert nitrogéngáz átáramoltatása útján elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 6 mólos vizes sósavoldatban, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml vízben újraoldjuk. Ezt az oldatot ezután kationcserélő gyantából (400 ml 200/400 mesh szemcseméretű Dowex 50—X—8 gyanta H+ -formában) álló oszlopra visszük fel. Az oszlopot először 800 ml vízzel mossuk, majd 2 mólos vizes sósavoldattal eluáljuk, 15 ml térfogatú frakciókat szedve. Az átfolyási sebesség 600 ml/óra. Minden ötödik frakcióból egy cseppet vékonyrétegkromatográfiás lemezre viszünk fel, majd ninhidrin-permettel előhívunk. A171—220. frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, amikor is olyan aminosav-keveréket kapunk, amelynek fő komponense az R,S-a-fluormetil-omitin-dihidroklorid. További tisztítási célokból ezt a terméket újból kromatografáljuk egy másik, 200/400 mesh szemcseméretű Dowex 50—X—8 kationcserélő gyantából készült oszlopon. Az oszlopot először vízzel mossuk, majd 0,61/óra átfolyási arány tartása mellett 1,5 mólos vizes sósavoldattal eluáljuk, 20 ml-es frakciókat szedve. Az 521—540. frakciók bepárlása útján a cim szerinti vegyületet kapjuk. 7. példa S-o-fluormetil-tirozin előállítása a) Tirozm-metiléter-iézkelát előállítása 80 °C-on 646 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 25 g (128 millimól) R,S-tirozin-metilétert, majd a kapott oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten 16,1 g réz(II)-szulfát-pentahidrát 1600 ml vízzel készült oldatát adjuk. Azonnal csapadék válik ki. A csapadékos elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szüljük, amikor is 28,9 g rézkelátot kapunk. b) R,S-a-hidroximetil-tirozin-metiléter Nitrogéngáz-atmoszférában 70 °C-on keverés közben 3,9 g nátrium-karbonát, 52 ml 37%-os vizes formaldehidoldat és 5,2 ml piridin keverékéhez az a) lépésben kapott kelátból 29 g-ot (0,064 mól) adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez még 18 ml formaldehid-oldatot és 1,6 ml piridint adunk, majd a reakcióelegyet 3,5 órán át 70 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 1,5 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hűlni, majd egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Az állás utáni reggel bőséges mennyiségű kék kristály észlelhető. A kristályokat kiszűijük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ezután vízben oldjuk, majd a vizes oldatot újra bepároljuk és az ekkor kapott maradékot 90 ml 4 n sósavoldatban oldjuk. Az így kapott oldatot szűrése után az előzőekben elkülönített kék kristályok feloldására használjuk. Az oldáshoz még 300 ml 4 n sósavoldatra van szükség. Az így kapott oldatot ezután hidrogén-szulfíddal kezeljük, majd diatómaföld szűrőrétegen átszűijük és bepároljuk, amikor is közel 40 g-nyi nyers terméket kapunk. Ezt azután felviszszük egy erősen savas kationcserélő gyantára (0,5% Dowex 50—X—8), majd 4 liter vízzel és ezután 2 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluálunk. Az eluátumot UVICORDII típusú UV-spektrofotométerrel vizsgáljuk, és az abszorpciót mutató frakciókat összeöntésük után vákuumban bepároljuk, amikor is 22,16 g mennyiségben tiszta R,S-a-hidroximetil-tirozin-metilétert kapunk. c) R,S-N-acetil-a-hidroximetil-tirozin-metiléter 200 ml vízmentes piridinben a b) lépésben kapott vegyületből 19,7 g-ot (87,5 millimól) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 86 ml ecetsavanhidridet adunk. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten égy éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk és ezután kétszer 50 ml toluollal azeotróp desztillálásnak vetjük alá. A maradékot 118 ml metanol és 130 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keveijük. 30 ml tömény sósavoldattal végzett megsavanyítás után az elegyet 200— 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk, amikor is 21 g nyers terméket kapunk. Ezt azután 75 ml acetonitrilből átkristályosítjuk és így 9,35 g mennyiségben 151—152 °C olvadáspontú (bomlik) R,S-N-acetil-a-hidroximetil-tirozin-metilétert kapunk. d) R,S-N-acetil-a-hidroximetil-tirozin--metiléter optikai rezolválása 50 ml metanolban feloldunk a c) lépésben kapott vegyületből 10 g-ot és 6,18 g D-efedrint, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml meleg acetonitrilben újraoldjuk. Az ekkor végbemenő kristályképződés eredményeképpen 7,34 g mennyiségben az R-N-acetil-a-hidroximetil-tirozin-metiléter 125—131 °C olvadáspontú D-efedrinsóját kapjuk (A sarzs). Az A sarzsot ezután 40 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, amikor is 4,78 g mennyiségben a 130—134 °C olvadáspontú B sarzsot kapjuk. Az A és B sarzstól származó anyalúgot összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 22,4 ml 2,5 n nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml viz elegyében feloldjuk. A kapott vizes oldatot 75—75 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd a vizes fázist lehűtjük, 5 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és 70—70 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítása után bepároljuk, amikor is 7,73 g mennyiségben a C sarzsot kapjuk. 50 ml metanolban feloldjuk a C sarzsot, illetve 4,7 g L-efedrint, majd bepároljuk, amikor is a 12,39 g súlyú D sarzsot kapjuk. Ezt azután 50 ml metanolból átkristályosítjuk, amikor is 5,06 g mennyiségben az S-N-acetil-a-hidroximetil-tirozin-metilészter 131,5— 133,5 °C olvadáspontú (bomlik) L-efedrinsóját (E sarzs) kapjuk. Az E sarzsot 27 ml acetonitrilből átkristályosítva 4,72 g mennyiségben a 130,5—134,5 °C (bomlik) olvadáspontú F sarzsot kapjuk. Az E és F sarasoktól származó anyalúgokat egyesítésük után bepároljuk, amikor is a 7,31 g súlyú G sarzsot kapjuk. A G sarzsot visszaalakítjuk a szabad savvá a C saras előállítására ismertetett módon, amikor is a 3,0 g súlyú H sarzsot kapjuk. Ezt azután—miként a kiindulási R,S-anyagot —1,9 g D-efedrinnel kezeljük. A só 17 ml acetonitrilből végzett átkristályosítása 2,4 g mennyiségben a 127—130 °C olvadáspontú J sarzsot adja. A J saras átkristályosításakor 2,06 g mennyiségben a 130—134 °C olvadáspontú (bomlik) K sarzsot kapjuk. A B és K sarasokat egyesítésük után (együttes súlyuk 6,52 g) 40 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, amikor is 6,6 g í 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
