181911. lajstromszámú szabadalom • EljárásÓ-fluormetil-Ó-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására
7 181911 8 addig vezetünk át a reaktoron hidrogén-fluoríd gázt, mig benne közel 250 ml-nyi folyadék gyűlik össze. Ezután 6,2 ml kén-tetrafluorid gázt (17,6 millimól/ml, azaz összesen közel 109 millimól) buborékoltatunk a reaktorba, majd a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, és ezután a hűtő fürdőt -16 °C-on tartott etilénglikol hűtő fürdőre cseréljük. Az utóbbiban a reakcióelegyet közel 22 órán át állni hagyjuk, majd telítésig bór-trifluorid gázt vezetünk át a reakcióelegyen és ezután ismét —16 °C-on újabb 46 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk azáltal, hogy nagy sebességgel nitrogéngázt vezetünk át rajta. A maradékot 100 ml jéghideg 2,5 mólos vizes sósavoldattal kvencseljük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig vízben oldjuk és felvisszük egy, 2,2 liter AG—50—X—8 jelzésű kationcserélő gyantából (szemcsemérete 200/400 mesh) álló oszlopra. Az eluálást először 0,25 mólos vizes sósavoldattal — amely 5 térfogat% metanolt tartalmaz — végezzük, mégpedig közel 8,5 óra leforgása alatt 7,2 liter ilyen oldatot szivattyúzva át az oszlopon. Ezután ugyancsak 8,5 óra leforgása alatt 7,2 liter 0,4 mólos vizes sósavoldatot — amely 7,5 térfogat% metanolt tartalmaz —, végül pedig 0,6 mólos, 10 térfogat% metanolt tartalmazó vizes sósavoldatot juttatunk át az oszlopon. 22 ml-es frakciókat gyűjtünk, illetve rákászonként 10—10 mintavevő csövet alkalmazunk. Az előállítani kívánt vegyületet a 45—66. rákászokban levő csövek tartalmazzák. Vákuumban végzett bepárlás után az előállítani kívánt vegyületet kapjuk hidrokloridsója formájában. A szabad aminosav fölszabadítása céljából az így kapott sóból 4,826 g-ot feloldunk 90 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrlethez 6,2 ml propilén-oxidot adunk, majd az így kapott szuszpenziót először szobahőmérsékleten 3,5 órán át, ezután pedig közel 5 "C-on további 2,5 órán át állni hagyjuk. Az így képződött S-a-fluormetil-3-hídroxi-tirozint ezután kiszűijük, izopropanollal mossuk és vákuumban 76 °C-on szárítjuk egy éjszakán át. A kapott termék forgatóképessége [a]D= +9,3 ±0,5 ° (c= 1,82%, trifluorecetsav és víz 1:1 arányú elegye). 3. példa R-a-fluormetil-3-hidroxi-tirozin előállítása A cím szerinti vegyület előállítása céljából a 3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-2-acetamino-2-hidroximetíl-propionsavnak a 2. példában ismertetett módon előállított „A” antimeijét az ugyancsak a 2. példában ismertetett lépéseknek vetjük alá. így végül a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forgatóképessége [a]D= -9° (c=2,5%, trifluorecetsav és víz 1:1 arányú elegye). 4. példa R,S-a-fluormetil-tirozin előállítása Egy reaktorba bemérünk 1,05 g (0,005 mól) R,S-a-hidroximetil-tirozint, majd a reaktort szárazjégből és acetonból álló fürdőbe mártjuk és rajta hidrogén-fluoríd gázt átvezetve 50 ml hidrogén-fluoridot kondenzálunk. Folyamatos hűtés közben ezután kén-tetrafluorid gázt (-78 °C-on folyadékállapotban mérve 4ml-nyit) vezetünk be, majd -78 C°-on telítésig bór-trifluorid gázt (eközben mágneses kéverővel keverést végzünk). Az így kapott sötétvörös oldatot ezután - 78 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és az oldószert száraz nitrogéngáz átáramoltatása útján eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 20 ml 2,5 mólos vizes sósavoldatban, majd a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ezután vízben oldjuk, majd felvisszük egy erősen savas kationcserélő gyantából készült oszlopra, amelyet 100 ml AG 50—X—8 jelzésű, 200/400 mesh szemcseméretű gyantából készítünk. Az oszlopot először 1,8 liter vízzel mossuk, majd 0,5 mólos vizes sósavoldattal eluáljuk. 20 ml-es frakciókat szedünk és még az eluálás során a frakciókat folyamatosan vizsgáljuk UVICORD II típusú UV-spektrofotométerrel. Az ibolyántúli spektrumban jelentkező fő csúcsnak megfelelő frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, amikor is R,S-a-fluormetil-tirozin-hidrokloridsót kapunk. E sóból 400 ragot feloldunk 6 ml vízben, amikor is néhány perc elteltével a cím szerinti vegyület elkezd kikristályosodni. Miután egy éjszakán át 5 °C-on állni hagytuk, a reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt terméket pedig vízzel, etanollal és dietiléterrel mossuk, végül pedig 76 °C-on vákuumban szárítjuk. 5. példa R,S-a-fluormetil-hisztidin előállítása (B reakcióvázlat) a) Racém N(im)-benzil-hisztidin előállítása 600 ml vízben feloldunk 30 g N(im)-benzil-L-hisztidint, majd a kapott oldatot nagynyomású autoklávban 200 °C-on 8 órán át hevítjük rázás közben. Az autoklávot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a tiszta felülúszó folyadékfázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk, amikor is színtelen kristályok formájában a megfelelő racemátot kapjuk. b) R,S-a-hidroximetil-N(im)-benzil-hisztidin előállítása Az a) lépésben kapott racemátból 20 g-ot feloldunk 1 liter forró vízben, majd a kapott oldathoz kis adagokban 40 g bázikus réz(II)-karbonátot adunk. A kapott keveréket ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd még forrón szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor is kék színű csapadékként a racém N(im)-benzil-hisztidin rézkelátját kapjuk. 31 ml formalin (38%-os formaldehid-oldat), 3,1 mlpiridin és 2,13 g nátrium-karbonát keverékét 70 °C-ra melegítjük keverés közben, majd hozzáadunk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított kelátból 20 g-ot. A kapott reakcióelegyet ezután 75 °C-on 90 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor is maradékként kék csapadékot kapunk. Ezt azután 50 ml víz és 50 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat elegyében feloldjuk, majd az oldatot kationcserélő gyantából (300 ml Dowex 50—X8 NH4 - formában) álló oszlopra felvisszük és 2 mólos vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluálunk. Az eluátumot UVICORD II típusú UV-spektrofotométerrel vizsgáljuk, és az abszorpciót mutató 1,1 liternyi részét összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml víz és 5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk, majd felvisszük egy anioncserélő gyantából (300 ml Dowex 1—X—2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
