181911. lajstromszámú szabadalom • EljárásÓ-fluormetil-Ó-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására
5 1819? J 6 meijét előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő racem^tot önmagában ismert módon rezolváljuk, vagy pedig úgy, hogy a kiindulási anyagként használt a-hidroximetil-a-aminosavat önmagában ismert módon rezolváljuk, majd a kapott enantiomert fluordehidroxilezzük. A rezolválást például ismert módon úgy hajtjuk végre, hogy előállítjuk az a-aminosavnak egy optikailag aktív bázissal alkotott sóját, majd a sóból az elkülöníteni kívánt enantiomert felszabadítjuk. Az Rj helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek a megfelelő, Rj helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon végzett észterezése útján állíthatók elő. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. A fluordehidroxilezési reakciókat „KEL—F” jelzésű anyagból készült reaktorokban hajtottuk végre. Az alább megadott olvadáspontokat nyitott kapillárisc^jvekben határoztuk meg. A megadott értékek nem korrigáltak. 1. példa R,S-a-fluormetil-3-hidroxi-tirozin előállítása Szárazjégből és acetonból álló fürdővel végzett hűtés közben 50 ml vízmentes hidrogén-fiuoridban feloldunk 1,5 g R,S-a-hidroxímetil-3-hidroxi-tirozin-hidrokloridot (a-hidroximetil-dopa-hidrokloridot), majd a hűtő fürdő eltávolítása után a hidrogén-fluoridot nitrogéngáz átvezetése útján elpárologtatjuk. E művelet eredményeképpen a kiindulási vegyület hídrokloridsója hidrofluoridsóvá alakul. (Alternatív módon kiindulási anyagként használhatunk 1,3 g szabad aminosavat, amikor is ez a járulékos művelet természetesen elhagyható.) Az így kapott hidrofluoridsót ezután újraoldjuk úgy, hogy szárazjégből és acetonból álló fürdővel végzett hűtés közben a reaktorba hidrogén-fluorid gázt vezetünk mindaddig, míg benne 30 ml folyékony hidrogén-fluorid gyűlik össze. Ezután a reaktorba kén-tetrafluorid gázt (térfogata — 78 °C-on folyékony állapotban mérve 1,2 ml) vezetünk, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és -12 °C hőmérsékletű hűtő fürdővel helyettesítjük. A reakcióelegyet ezután 15 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert nitrogéngáz átvezetése útján elpárologtatjuk, a maradékot pedig 50 ml 2,5 n vizes sósavoldatban oldjuk. A kapott oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot aminosav-elemzésnek vetjük alá Spinco—Beckman elemző berendezéssel. Az elemzés azt mutatja, hogy a-fluormetil-3-hidroxi-tirozín képződött. Az előállítani kívánt cím szerinti vegyületet ioncserélős kromatografálással az alábbi 2. példában az S-a-fluormetil-3-hidroxi-tirozin elkülönítésére ismertetett módszerrel különítjük el. 2. példa S-a-fluormetil-3-hidroxi-tirozin előállítása a) R-a-hidroximetil-3-hidroxi-tirozin előállítása Keverés közben 204 ml 4 mólos vizes kálium-hidroxid-oldathoz 50 g 3-(3',4'-diacetoxi-fenil)-2-acetamino-2-acetoximetil-propíonsavat adunk. Nitrogénatmoszféra alatt végzett 1 órás keverés után a kapott oldat 3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-acetamino-2-hidroximetil-propionsav-káliumsót tartalmaz, amely vegyület lényegében kvantitatív hozammal képződik. Elkülönítés nélkül ezt a vegyületet dimetil-szulfáttal végzett metilezés útján 3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-2-acetamino-2-hidroximetil-propionsawá alakítjuk. Ezt a műveletet szobahőmérsékleten nitrogéngázatmoszférában élénk keverés közben közel 64 ml dimetil-szulfát és közel 148 ml 4 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat 1 órán át tartó cseppenkénti adagolása útján hajtjuk végre. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után még 1 órán át kevetjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 5 —10 °C-on 55 ml tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 300—300 ml etil-acetáttal 12-szer extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, amikor is R,S-3-í3',4'-dimetoxifenil)-2-acetamino-2-hidroximetil-propionsavat kapunk. A terméket ezután 1325 ml acetonitrilből végzett átkristályosítás útján tisztítjuk, amikor is olvadáspontja 154— 156 °C (bomlik) lesz. 1,12 liter, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban (2BA minőségű) 29,1 g sztrichnint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 26,1 g R,S-3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-2-acetamino-2-hidroximetil-propionsavat adunk. Az ekkor kapott oldatot lehűlni, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor az „A” antimer 193— 194 °C olvadáspontú sztrichninsója kristályosodik ki. A kristályok elválasztása után visszamaradó anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, majd 270 ml etanolból (2BA minőségű) átkristályosíthatjuk úgy, hogy a forró etanolos oldatot szobahőmérsékletre hűlni, majd közel 3 órán át ezen a hőmérsékleten és ezután 4 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd szárítás után acetonitrilből átkristályosítjuk, amikoris 17,5 g mennyiségben a „B” antimer 130—132 °C olvadáspontú sztrichninsóját kapjuk. Az utóbbi sztrichninsóból 17 g-ot elbontunk úgy, hogy először 160 ml vízben oldjuk, majd a kapott oldathoz 31 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kivált sztrichnint kiszűrjük, majd a kapott oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk és ezután felvisszük egy kisméretű, ioncserélő gyantából álló oszlopra (150 ml AG—X2 jelzésű Dowex 50 katíoncserélő gyanta, 200/400 mesh szemcsemérettel). Ezután vízzel eluálunk, majd vákuumban bepároljuk azokat a frakciókat, amelyek abszorpciót mutatnak UVICORD II—8300 típusú UV-spektrofotométerben. így magát a „B” antimert kapjuk, amelynek forgatóképessége [a]D= 78,3 ±0,5° (c= 1,425%, 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat). Ezt a „B” antimert ezután az a-hidroximetil-3-hidroxi-tirozin megfelelő sztereoizomeijévé alakítjuk úgy, hogy 4,43 g „B” antimert először 100 ml tömény sósavoldatban oldunk, majd a kapott oldatot Fischer-féle bombacsóbe töltjük, a bombacsövet lezárjuk és 90 percen át 130 °C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. Az oldószert ezután vákuumban lehajtjuk, majd a sósavas kezelést megismételjük. Az így kapott maradék nem más, mint R-a-hidroximetil-3-hidroxi-tirozin-hidroklorid. b) Fluordehidroxilezés Az a) lépésben kapott b vegyületből 8 g-ot bemerünk egy 1 literes reaktorba, majd a reaktort szárazjégből és acetonból álló fürdőbe mártjuk és benne 80 ml folyékony hidrogén-fluoridot kondenzálunk. A jelenlevő hidrogén-klorid eltávolítása céljából a hűtő fürdőt eltávolítjuk maja a hidrogén-fluorid oldószert nitrogéngáz átvezetése utján elpárologtatjuk. Ezután a reaktort újból a hűtő fürdőbe mártjuk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
