181899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisomega-diN-propil-alkánkarbonsav- származékok előállítására
3 181699 4 Ha n jelentése 0 vagy 1, egy (III) általános képletű savamidot - amely képletben n jelentése 0 vagy 1 - 80%-os kénsavval hidrolizálunk nátrium-nitrit jelenlétében 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű savamidokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű nitrilt- amely képletben n jelentése 0 vagy 1 — 80%-os kénsavval hidrolizálunk 80 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű nitrileket (V) általános képletű savakból — amely képletben m jelentése 0 vagy 1 — kiindulva állíthatjuk elő. E savakat tionil-kloriddal reagáltatva N,N-dimetil-formamidban szobahőfok és 70 °C közötti hőmérsékleten először savkloriddá alakítjuk, majd a kapott savkloridot metanollal észteresítjük a közeg visszafolyatási hőmérsékletén. Az így kapott metilésztert azután kálium-bór-hidrid és lítium-klorid elegyével tetrahidro-furánban redukáljuk (IV) általános képletű alkohollá — amely képletben m jelentése a fenti —, majd az alkoholt szobahőmérsékleten benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk savakceptorban, előnyösen piridinben. Az így kapott (VII) általános képletű benzol-szulfonát-származékot - amely képletben m jelentése a fenti — nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban 70 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, és így a (IV) általános képletű nitrilekhez jutunk. A (II) általános képletű savakat abban az esetben, amikor n jelentése 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű benzol-szulfonát-származékot — amely képletben m értéke 1 vagy 2 — nátrium-hidrid jelenlétében dietil-malonáttal reagáltatunk poláris oldószerben, előnyösen N,N-dimetil-formamidban. Az így kapott észtert nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében elszappanosítjuk a megfelelő sóvá, amelyet erős savval, pl. 36%-os sósavval reagáltatunk a (VIII) általános képletű kívánt malonsav-származékká — amely képletben m jelentése 1 vagy 2 —, majd ezt a savszármazékot 150 °C és 190 °C közötti hőmérsékleten a kívánt savvá dekarboxilezzük. Azokat a (VII) általános képletű benzol-szulfonát-származékokat, amelyek képletében m jelentése 2, ugyanazzal a fentebb leírt eljárással lehet előállítani, mint azokat a (VII) általános képletű egyéb benzol-szulfonát-származékokat, amelyek képletében m jelentése 0 vagy 1. A központi idegrendszeri rendellenességek legnagyobb része (például az epilepszia) krónikus betegség, ennek megfelelően gyógyításuk rendszeres és hosszantartó kezelést igényel. Hosszantartó kezelés esetén a kezeléssel járó, kezdetben jelentéktelennek tűnő kellemetlenségek idővel annyira súlyossá válhatnak, hogy az adott gyógyszeres kezelést le kell állítani, és a beteg kezelését más gyógyszerrel kell folytatni. A 174 772 sz. magyar szabadalmi leírás kiemelkedően értékes neurotróp hatással rendelkező vegyületeket ismertet. E vegyületek közül a dialkil-propionsavak, dialkil-vajsavak, dialkil-valeriánsavak és alkálifémsóik görcsoldó és anoxia-ellenes hatást fejtenek ki, és a y-amino-vajsav/a-keto-glutársav transzamináz enzimre kompetitiv gátló hatást gyakorolnak. Noha ezek a vegyületek gyógyászatiig rendkívül értékesek, alkalmazásukkor komoly hátrányt jelent, hogy szükséges napi dózisuk viszonylag nagy (1000 mg vagy annál nagyobb) érték. Nyilvánvaló, hogy ilyen nagy mennyiségű hatóanyag adagolásakor nem kívánt mellékhatások léphetnek fel, amelyekre figyelmet kell fordítani. Ezek a vegyületek hosszantartó kezelés esetén olyan súlyos zavarokat (például máj működési rendellenességeket) válthatnak ki a szervezetben, amelyek teljes mértékben megakadályozhatják a vegyületek további alkalmazását. Ha az idézett magyar szabadalmi leírásban ismertetett hatóanyagokat orális úton adják be, a sók a gyomor- és bélrendszerben szabad savakká alakulnak, és a szabad savak jelenléte irritációk fellépéséhez vezethet. Ezek a gyomor- és bélrendszeri irritációk ismert módon úgy küszöbölhetők ki, hogy a hatóanyagokat enteroszolvens bevonatot hordozó készítmények (például enteroszolvens filmmel bevont tablettát) formájában adják be. A vizsgált esetben azonban az enteroszolvens bevonat felvitele kritikus határig növeli a tabletta méretét. Tekintettel arra, hogy a kezeléshez nagy hatóanyagmennyiségekre van szükség, a bevonatlan tabletták mérete már eleve igen nagy. Ha a tabletták méretét enteroszolvens bevonat felvitelével tovább növelik, a gyógyszer bevétele - elsősorban gyermekek és idősek számára - igen nehézzé válik. Ezek a nehézségek kiküszöbölhetők vagy legalábbis jelentősen csökkenthetők akkor, ha a szükségesnél kisebb hatóanyagtartalmú dózisegységeket állítanak elő, vagy a hatóanyag napi dózisát a 174 772 számú magyar szabadalmi leírásban közölteknél kisebb értékben állapítják meg. Igen nagy szükség van tehát olyan gyógyhatású anyagokra, amelyek a 174 772 számú magyar szabadalmi leírásban közölteknél kisebb dózisban is megfelelő mértékű neurotróp hatást fejtenek ki. Ebben az esetben ugyanis csökkenthető lenne a dózisegységek mérete, illetve az egyszerre beadagolandó dózisegységek száma, és jelentős mértékben visszaszorulna a nem kívánt mellékhatások fellépésének veszélye. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a 174 772 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett alkánkarbonsav-sók alkálifém-atomját alkáliföldfém-atomra, például magnézium- vagy kalcium■atomra cseréljük, igen nagy mértékben felerősödik a vegyületek görcsoldó hatása. Farmakológiai kísérleteink során megállapítottuk, hogy az alkáliföldfém•sók görcsoldó hatása 20—45%-kal is meghaladhatja a megfelelő alkálifémsók aktivitását. A technika állásának ismeretében szakember egyáltalán nem következtethetett erre a meglepő mértékű hatásfokozódásra. A jól ismert, epilepszia-ellenes hatással rendelkező ii-n-propil-ecetsav-nátriumsóval (más néven: 2-npropil-pentánkarbonsav-nátriumsóval) végzett részleges összehasonlító kísérleteink során megállapítottuk, hogy ha e vegyület nátriumatomját kalcium- vagy magnézium-atomra cseréljük, a görcsoldó hatás erőssége nem változik lényegesen, sőt a kalcium- és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
