181899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisomega-diN-propil-alkánkarbonsav- származékok előállítására
181899 6 magnéziumsó a nátriumsónál valamivel kevésbé hatásos. Meglepő módon azt tapasztaltuk továbbá, hogy a 6-n-propü-oktánamid értékes görcsoldó hatás mellett 4—8-szor erősebb anoxia-ellenes hatást fejt ki, mint az Eur. Jour. Med. Chem., Chimica Therapeutica X. kötetében (1975 No. 5, p. 453—462) görcsoldó hatású vegyületként leírt 3-n-propil-hexánamid és 4-n-propil-heptánamid. Az (I) általános képletű alkáliföldfémsók további előnyös tulajdonsága, hogy a 174 772 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett alkálifémsóknál kevésbé toxikusak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek tehát a gyógyászatban igen előnyösen alkalmazhatók különféle eredetű központi idegrendszeri zavarok és neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére, és felhasználásukkor kiküszöbölhetők a 174 772 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek alkalmazásával kapcsolatos hátrányok. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek például a következő központi idegrendszeri zavarok, illetve a központi idegrendszer működési zavaraira visszavezethető egyéb rendellenességek kezelésére használhatók fel: görcsös állapotok és rohamok (például epilepszia), choreás állapotok (például Huntington-féle chorea), emlékezeti, egyensúlyi és összpontosítási zavarok, továbbá szédülés, artériás vérnyomásesés, fejfájás, és kómás állapotok. Napjainkban a neuropszcihiátriai rendellenességek és a központi idegrendszer iszkémiás vagy egyéb eredetű működési zavarai tekinthetők a legelterjedtebb kóros rendellenességeknek. Ezzel magyarázható az, hogy az orvos sok esetben csak nagy nehézségek árán tudja kiválasztani a rendelkezésre álló gyógyszerek közül azt, amelyik az adott rendellenesség kezelésében megfelelő hatást biztosít. Epilepszia kezelése esetén például az ideggyógyászoknak gyakran igen sokféle gyógyszert kell egymás után kipróbálni addig, amíg megtalálják a legalkalmasabb kezelési módot. A találmány szerint előállítható új vegyületek bővítik az ideggyógyászat területén rendelkezésre álló gyógyszerek választékát, és előnyösen alkalmazhatók olyan gyógyszerek helyettesítésére, amelyek adagolását valamilyen okból (például a beteg állapotának változása vagy hozzászokás miatt) le kellett állítani. Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően értékes neuropszichotróp, illetve neurotróp hatással (elsősorban epilepszia-ellenes aktivitással) rendelkeznek a következő származékok: 3-n-propil-hexánkarbonsav-kalciumsó, 3- n-propil-hexánkarbonsav-magnéziumsó, 4- n-propil-heptánkarbonsav-kalciumsó, 4- n-propil-heptánkarbonsav-magnéziumsó, 5- n-propil-oktánkarbonsav-kalciumsó, 5-n-propil-oktánkarbonsav-magnéziumsó, 5-n-propil-oktánkarbonsavamid. Az (I) általános képletű vegyületekkel végzett farmakológiái vizsgálatokat és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. 5 I. Görcsoldó hatás vizsgálata: 1. ß-Merkapto-propion savval kiváltott görcsös roham gátlásának vizsgálata: Ismert, hogy a ß-merkapto-propionsav gátolja a glutamátdekarboxiláz (a glutárnát y-amino-vaj savvá alakulását katalizáló enzim) működését. ß-Merkapto-propionsav beadagolásakor tehát csökken a 7-amino-vajsav koncentrációja a szövetekben, és 3-4 perccel a beadás után általános rángógörcs-roham áll be. A kísérleteket 10-10 hím fehér egérből álló állatcsoporton végeztük. Az állatoknak orális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 perc elteltével az állatoknak intraperitoneális úton 70 mg/kg ß-merkapto-propionsavat adtunk be. A ß-merkapto-propionsav beadását követően az állatokat 15 percig megfigyelés alatt tartottuk, majd feljegyeztük azoknak az állatoknak a számát, amelyeken görcsös roham nem lépett fel. Az észlelt eredményekből kiszámítottak a vizsgált vegyületek ED so -értékeit. A kísérleteket (I) általános képletű hatóanyagokkal végeztük. A kísérletek eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Y n EDS0 mg/kg —ON a 0 168 —OMgi/2 0 145 —ON a 1 124 —OCai2 1 101 —ON a 2 273 —OMgi !2 2 124 Az 1. táblázatban közölt adatokból egyértelműen megállapítható, hogy a találmány szerint előállított kalcium- és magnéziumsók lényegesen kisebb dózisban alkalmasak a görcsös roham kivédésére az állatok 50%-ánál, mint a megfelelő nátriumsók. A fenti kísérleti körülmények között a di-n-propil-ecetsav-nátriumsó EDS0-értéke 175 mg/kg volt. 2. Pentilén-tetrazollal kiváltott görcsös roham gátlásának vizsgálata: A kísérleteket egereken végeztük a 174 772 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon. A hatóanyagokat orális úton adtuk be az állatoknak. A vegyületek ED50-értékét a pentilén-tetrazol beadását követő 15 perces megfigyelési időszak után feljegyzett adatokból számítottuk ki. A kísérletekben hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületeket alkalmaztunk. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
