181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
51 181885 52 azepin, 10 ml jégecet és 2 ml ecetsavanhidrid elegyét 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk a végén xilolos azeotrópot képezünk. A maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk és 10% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. Színtelen 175-178 °C-on olvadó 3-acetamino-8-klór-6-(2-fluor-fenil>l -metil-4H-imidazo[ 13-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 30 mg (19%). 70. példa 0,37 g (1 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid, 10 ml etanol és 0,5 ml trietilamin szuszpenziójához 0,14 g (2 millimól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet gőzfürdőn teljes oldódásig melegítjük, majd 2 órán át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbaldoxim analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 290-292 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 0,36 g (93%). 71. példa 0,37 g (1 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid és 10 ml tetrahidrofurán oldatához 5 ml (kb. 1 mólos) éteres metilmagnéziumjodid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékelten keverjük majd az elegyet vízzel megbontjuk. A szervetlen anyagot szűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, és etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen 197-199 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-(l-hidroxi-etrl)-f-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 197-199 °C. Kitermelés: 0,1 g (26%). 72. példa 0,1 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-{l-hidroxi-etil)-lmetil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 20 ml metilénklorid oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át 0,5 g aktivált mangándioxid jelenlétében keverjük. A magnándioxidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 234—236 °C-on olvadó kristályok alakjában 3-acetil-8-klór- 6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,06 g (60%). 73. példa 12,4 g (0,03 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-26-etilészter és 200 ml metilénklorid oldatát keverés közben egy részletben szobahőmérsékleten 12 g (0,07 mól) m-klór-peroxibenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, az oldatot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, a zavaros metilénkloridos fázist elválasztjuk, metanollal hígítjuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradék éteres eldörzsölésekor csaknem fehér ^.kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavetilészter-N-oxidot kapunk. Kitermelés: 10,3 g (80%). A termék analitikai tisztaságú mintája 1 : 1 arányú etanol-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 247-249 °C-on olvad. 74. példa 2,4 g (0,02 mól) fenilacetaldehidet 3,8 g (0,01 mól) 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin és metilénklorid oldatához adunk. Ezután 10 g 5A molekulaszitát adunk hozzá és szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 10 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá és további 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szervetlen anyagot celiten leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. Színtelen, 155-158 °C-on olvadó kristályok alakjában 1-benzil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 3,5 g (73%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 160—162°C-on olvad. 75. példa 2 g (4,2 millimól) l-benzil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 1 g káliumhidroxid, 50 ml metanol és 5 ml víz elegyét 4 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Metilénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítás után 305—310°C-on bomlás közben olvadó 1-benzil-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,3 g (66%). 76. példa A 75. példa szerint előállított terméket 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk. Ezután 8,0 g foszforpentakloridot adunk hozzá és 30 percen át jegesvizes hűtéssel keverjük. A reakcióelegybe lúgos kémhatás eléréséig ammóniagázt vezetünk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vizes ammóniát adunk hozzá és a kétfázisú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
