181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
41 181885 42 8,8 g (81%). A termék analitikai tisztaságú mintája metüénklorid-metanol-elegyből való átkristályosítás után 158—159°C-on olvad. 2,2 g (0,031 mól) nátriumnitritet részletekben 5 perc alatt keverés közben 7,2 g (0,02 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)- 2,3-dihidro-2-[(metoxi-karbonil)-metilén]lH-l,4-benzodiazepin és 75 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, metanollal majd éterrel mossuk. A kapott nyers 7-klór-5-(2-klór-fenil)-a-hidroxiimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészter (kitermelés: 7,8 g /100%/) tetrahidrofurán-metanol-elegyből történő átkristályosítás után 223—225 °C-on olvadó világossárga kristályokat képez (bomlás). 3,9 g (0,01 mól) 7-klor-5-(2-kl0r-fenil)-a-hidroxiimino-3H-l,4-benz odiazepin-2-ece tsav-metilészter. 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol oldatát 2 teáskanál Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk - a végén toluollal azeotrópot képezünk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk. 3 ml ortoecetsavtrietilésztert és 0,2 ml 10%-os etanolos sósavat adunk hozzá, az elegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazrapároljuk. A maradékot metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 225—227 °C-on olvad. Kitermelés: 2 g (50%). A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után 228—230 °C-on olvad. 47. példa 1,2 g (3 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 10 ml tetrahidrofurán oldatát 0,4 g (10 millimól) lítiumalumíniumhidrid és 30 ml éter 10°C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 2 ml vízzel hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin 215—217°C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (80%). A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-hexán-elegyéből való átkristályosítás után 217—218°C-on olvad. 48. példa 7,8 g (0,02 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-a-hidroxiimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 200 ml tetrahidrofurán és 100 ml etanol elegyében melegítés közben oldunk. Az oldatot 2 teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort celiten leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Narancsszínű kristályok alakjában 115-117 °C-on olvadó (bomlás) 2-[a-amino-a-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5- ( 2 -klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 4,8 g. A szolvatált termék éter-hexán-elegyből való átkristályosítás után 145— -150 °C-on olvad (bomlás). 0,25 ml acetaldehidet 0,5 g 2-[a-amino-a-metoxikarbonil- metilén]-7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-£H-1,4-benzodiazepin és 25 ml metilénklorid oldatához adunk. Ezután 5A típusú molekulaszitát adunk fozzá, az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A szilárd anyagot celiten leszűrjük, majd a szűrletet hepároljuk. A maradék etilacetát-hexán-elegyből való kristályosítása után 228—230 °C-on olvadó 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzociazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 335 mg (63%). 49. példa 4 g (0,09 mól) 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 315 ml dimetüformamid szuszpenziójához keverés közben argon-atmoszférában több részletben 21 g (0,096 mól) dietil-acetamido-malonátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy részletben 31,4 g (0,06 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfmiloxi]-3H-1,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet további 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a sötétszínű elegyet jeges ecetsavba öntjük keverés közben és vízzel (kb. 2 liter) hígítjuk. A kiváló krémszínű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott szárított acetilamino[7-klór-5-(2-klór-fenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietiiésztert kevés 2-propanolban gőzfürdőn teljes oldódásig melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló (14,6 g; 48,5%) csaknem fehér szilárd anyag 1 g-ját 8-szoros mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. A kapott csaknem fehér mikrotűk olvadáspontja 153—155 °C. Kitermelés: 0,6 g Nátriumetilát-oldatot készítünk oly módon, hogy 0,8 g (0,04 mól g-atom) nátriumot 50 ml vízmentes etanolban oldunk és szárító csővel védünk. Az oldathoz keverés közben egy részletben 10,1 g (0,02 mól) acetilamino-[ 7-klór -5-(2-klór-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]-malonsav-dietilésztert adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át száraz atmoszférában keverjük. A kapott elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljúk. A maradékot híg ammóniumhidroxid és metilénklorid között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cserszínű amorf szilárd maradékot 75 ml vízmentes éterben oldjuk és az oldatot 4 g maleinsavnak 200 ml éterrel képezett meleg oldatához adjuk. A barna gumiszerű kevés anyagról az oldatot dekantáljuk, gőzfürdőn kb. 100ml-re bepároljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és kb. 30 percen át időnkénti kapargatás közben kristályosítjuk. A kristályosndás befejeződése után a narancsszínű kristályokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
