181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
43 181885 44 szüljük, éterrel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott (4,4 g; 40%) 2-[a-(acetil-amino)-a-etoxikarbonÍl-metilén]-7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro- 2H-l,4-benzodiazepin-maleát kis mintája etilacetátos (5 ml/g) átkristályosítás után sárga mikrótűket ad, op.: 139—142 °C (bomlás). 3,2 g (0,0073 mól) 2-[a-(acetil-amino)-a-etoxikarbonil-metilén]-7 -klór-5-(2-klór-fenil)-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin és 15 ml hexametilfoszforsavtriamid oldatát nitrogén-atmoszférában 200—210 °C-on 10 percen át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldatot jegesvízbe öntjük és vízzel a kristályosodás teljesséválásáig hígítjuk. A cserszínű szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. Az anyagot etilacetátban (2 ml/g) keverés közben oldjuk és a kristályosodás azonnal megindul. A cserszínű szilárd anyagot szűrjük, 1 : 1 arányú etilacetát-petroléter-eleggyel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott (1,7 g; 569?) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert metilénklorid-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. A csaknem fehér tűkristályok 214-215 °C-on olvadnak. 50. példa 4,1 g (0,01 mól) 3-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter és 100 ml metanol, 3 ml vizet tartalmazó oldatát keverés közben 0,2 g (0,02 mól) káliumhidroxiddal nitrogén-atmoszférában 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot hideg vízben oldjuk és ecetsawal megsavanyítjuk. A csaknem fehér szilárd anyagot a szűrőn egy éjjelen át levegőn szárítjuk. A kapott (3,7 g; 96%) 8 -klór-6-(2-klór-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav 1 : 1 arányú metilénklo rid-etanol-elegyből való átkristályosítás után 265- —267 °C-on olvadó (bomlás) fehér lemezkéket kapunk. 51. példa 1,2 g (0,0031 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter és 25 ml metilénklorid szuszpenziójához keverés közben jégfürdőn való hűtés közben 0,7 g (0,004 mól) foszforpentakloridot adunk részletekben. A reakcióelegyet szárító csővel védjük, további 30 percen át hidegen keverjük miközben a szilárd anyag nagyrésze feloldódik. A reakcióelegyet hűtés közben tovább keverjük, majd 5 percen át ammóniagázt vezetünk be és további 30 percen át hidegen keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a világos-színű szilárd anyagot híg vizes ammóniával keverjük és durva zsugorított üvegszűrőn átszűrjük. A terméket vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott (lg; 83%) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3- -karboxamid mintája 2 : 1 arányú metilénklorid-etanol-elegyből való átkristályosítás után 318—320 °C (bomlás) olvadó fehér lemezeket képez. 52. példa 3,7 g (0,01 mól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4] benzodiazepint keverés közben 20 ml tionilkloridhoz adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a termék hidrokloridját 30 ml etilacetát és 100 ml éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat összegyűjtjük, éterrel mossuk, majd metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk, bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin színtelen kristályokat képez melyek lassú melegítéskor nem olvadnak meg, gyors melegítés hatására azonban 200—210°C-on olvadnak. Kitermelés: 3,1 g (79%). A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után kapjuk. 53. példa 2 g 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 10 ml dimetilamin és 10 ml tetrahidrofurán elegy ét zárt csőben 2 órán át 100°C-on melegítjük. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-dimetilaminometil-1 -metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 136-138 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g (68%). A kapott terméket 10 ml metanolban oldjuk és két ekvivalens etanolos sósavval kezeljük. Éteres hígítás után színtelen kristályok alakjában 1,3 g kristályos 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-dimetilaminometil-l-metil4H-imidazo[ 1,5-a]{ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid-etanolátot kapunk, mely etanol-éter-elegyből víűó átkristályosítás után 275—277 °C-on olvad. 54. példa 1 g 8-klór-3-klórmetil-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 250 mg káliumcianid és 20 ml dimetilformamid elegyét gőzfürdőn 3 órán át keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :2 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyet alkalmazunk. A tiszta frakciókból kristályosítással S-klór-6-(2-klór-fenil)-3-cianometil-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepínt kapunk, op.: 212—214 °C. Kitermelés: 0,25 g (25%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után 215-217 °C-on olvad. 55. példa 29,9 g (0,1 mól) l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-7- -nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában részletekben 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-disz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
