181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
25 181885 26 és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a végén toluollal azeotrópot képezünk. 29 g nyers 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino>3H-1,4-benzodiazepint kapunk sárga olaj alakjában. B) 27,6 g (0,4 mól) nátriumnitritet 30 perc alatt részletekben 90,45 g (0,3 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2- metilamino-3H-l,4-benzodiazepin és 400 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel kétszer majd 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában nyers 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-me tilamino> -3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 96 g A kapott terméket 300 ml dimetilformamidban oldjuk és 150 ml dimetilmalonát, 40,4 g kálium-tercier butilát és 500 ml dimetilformamid elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten 10 perces keverés alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy éjjelen át keverjük, majd 50 ml jégecettel megsavanyítjuk, vízzel és telített vizes nátriumkarbonát-oldattal hígítjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbetoxi-metilidén)-5-(2- -fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepiní kapunk. Op.: 170-172 °C. Kitermelés: 53,5 g. A tennék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után ugyanezen a hőmérsékleten olvad. 20g (0,05 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbetoxi-metilídén)-5-(2-fluor-fenil>2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml metanol és 3,3 g (0,0509 mól) káliumhidroxid elegyét 5 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot vízzel részletekben hígítjuk, a kiváló kristályokat szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2-(metoxikarbonil-metilén)-2H-l,4-benzodiazepin 158-160 °C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilánklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 161—162 °C-on olvad. 28 g (0,08 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2-(metoxikarbonil-metilén)-2H-1,4-benzodiazepin és 250 ml jégecet elegyéhez 8,8 g (0,125 mól) nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük majd 250 ml vízzel hígítjuk. A kristályos terméket leszűrjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Sárga kristályok alakjában 7-klór-5-(2-fluor-fenii)-a-hidroxiimino-3H- I,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert kapunk. Op.: 238-241 °C (bomlás). 11,25 g (0,03 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-a-hidroxiimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A nikkelt leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd 11 ml ortoecetsavtrietilésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk és a maradékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk és 1 :3 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és bepároljuk majd a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l- metil-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 162-164 °C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk. Kitermelés: 4,5 g (39%). 2. példa 11,25 g (0,03 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-a-hidro üimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében melegítés közben oldjuk. Az elegyet 20 g Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk — a végén toluolos azeotropot képezünk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd 10 ml ortohangyasavtrietilésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá és 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5 ][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert metüénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. Op.: 179-181 °C. Kitermelés: 4,6 g (41%). 3 példa 7,7 g (0,02 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 1-metil-4H-imidazo [ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 2,24 g (0,04 mól) káliumhidroxid, 200 ml metanol és 6 ml viz elegyét 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az o!dószer egy részét ledesztilláljuk, a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és vízzel még forrón hígítjuk. A kiváló csapadékot jeges vízbe lehűtés után S2 űijük. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-i rsidazo[ 1,5-a][ 1,4 ] benzodiazepin-3-karbonsav analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-metanol-etilaretát-elegyből történő átkristályosítás után 271- -274 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 6,5 g (88%). 4 példa 1,85 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 25 ml 2-propanol szuszpenzióját gőzfürdőn melegítjük és 2,2 ml 5 n káliumhidroxid-oldattal kezeljük. Teljes oldódás után a káliumsót jeges vizes lehűtéssel kristályosítjuk, a kristályokat leszűijük, 2-propanollal és éterrel mossuk és finom vákuumban 90 °C-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-6- -( 2-fluor-fenil)-l -metil-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavas káliumsó-hidrátot kapunk. Op.: 245-255 °C. Kitermelés: 1,5 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
