181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
27 J 81885 28 5. példa 1,48 g (0,004 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 0,5 g (0,009 mól) káliumhidroxid, 50 ml metanol és 2 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol egy részét ledesztilláljuk és a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és a még forró oldatot vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szüljük. Az elegyet jeges vízzel lehűtjük, a kiváló kristályokat szüljük és vákuumban szárítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav 245-247 "C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,2 g (84%). 6. példa 7,7 g (0,02 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karbonsav-m etilész tér és lOOml tetrahidrofurán oldatát 0—5 °C-on 2 g (0,05 mól) lítiumalumíniumhidrid és 100 ml éter szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percen át hűtés nélkül keveijük, majd 15 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot leszűrjük, metilénkloriddal mossuk. A szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5 -a ] [ 1,4]benzodiazepin analitikai tisztaságú mintája etüacetát-metanol-elegyből való átkristályosítás után 233—235 °C-on olvad. Kitermelés: 6,8 g (95%). 7. példa 4 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 200 ml metilénklorid és 20 g aktivált mangándioxid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A mangándioxidot leszűrjük és metilénkloriddal alaposan mossuk. A szűrletet ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil> 1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin metilénklorid-etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után 190- -192 °C-on olvad. Kitermelés: 2,5 g (62%). 8. példa 0,71 g (2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin és 20 ml piridin oldatát 2 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék nem kristályosodik. A nem-kristályosodó maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 1 :3 arányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 0,5 g 3-acetoximetil-8-klór-6-(2-fluor-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin nem kristályosodik és spektroszkópiás úton jellemezzük. NMR (CDCI3): 2,08 (s, 3H, -COCH3); 2,58 (s, 3H, —CH3); 4,0 és 5,3 (AB-rendszer, J = 13Hz, C4—H); 4,96 és 5,26 (AB-rendszer, J = 13Hz, —CH2—O) ppm. MS: m/e 397 (M+). 9. példa 26 g (0,232 mól) kálium-tercier butilátot 300 ml dimetilformamid és 50 ml (0,44 mól) dimetilmalonát elegyéhez adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 10 percen át keveijük, majd 66 g (0,209 mól) 7-klór-2-(N-nitrózo-metilamino)-5-fenil-3H-í,4-benzodiazepin-4-oxid és 100 ml dimetilformamid oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet gőzfürdőn lassan felmelegítjük és 10 percen át 65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 40 ml jégecetet és utána 1 liter vizet adunk hozzá 30 perc alatt időnkénti kapargatás közben. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket hexán hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-5- -fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid 188—190 °C-on olvad. Kitermelés: 66,4 g (81%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 194-195 °C-on olvad. A) 40,8 g (0,1 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidé n)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, 250 ml metanol, 250 ml tetrahidrofurán és 1 teáskanálnyi Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-5 -fenil-2H-1,4-benzodiazepin 160-—163 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 165-166 °C-on olvad. Egyes esetekben a terméket 138—140°C-on olvadó második kristálymódosulat alakjában kapjuk. B) 4 g (0,01 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metilidén) - 5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-4- -oxid és 100 ml metilénklorid oldatához 4 ml foszfortrikloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldatot 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk és metilénklorid és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk. 7- -klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbometoxi-metüidén)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 163-166 °C. 115 g (0,3 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-(bisz-karbome toxi-me tilidén)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin, 1,5 liter metanol és 14,4 g (0,36 mól) nátriumhidroxid elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 2,5 liter vízzel jéghűtés közben részletekben hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Csaknem fehér termék alakjában 7-klór-l,3-dihidro-2-(metoxi-karbonil-metilén)-5 -fenil-2H-1,4-benzodiazepint ka-5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 60 65 14
