181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
23 181885 24 dációt szobahőmérsékleten vagy annál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (I’”) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a bevezetőben definiált megfelelő (P) általános képletű vegyületet redukáljuk 5 - ahol R1; R2, Rí, R6 és jelentése a fenti. Az (P) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (P”) általános képletű vegyietekhez vezető redukcióját bármely megfelelő redukálószerrel elvégezhetjük. A redukciót előnyösen platinaoxid 10 katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy cink-ecetsav-rendszerrel hajthatjuk végre. AmennyibenJUr nitro-csoportot jelent, a redukciót alkálifémbórhidriddel (pl. nátriumbórhidriddel) ajánlatos elvégezni. 15 Az (P) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (P”) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál a hőmérséldet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajt- 20 hatjuk yégre. Az (P), (I”) és (P”) általános képletű vegyietek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik izomrelaxáns, szedatív és" antikonvulzív hatással rendelkeznek és kiönösen előnyösen alkalmazhatók intra- 25 vénás vagy intramuszkuláris készítmények alakjában a savaddíciós sók vizes oldatokban mutatott oldékonysága révén. Az (P) általános képletű vegyietek néhány képviselőjének farmakológiai aktivitását standard módszerekkel határozzuk meg. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -metil4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid (A-vegyület); 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-2,2-dimetil-hidrazid (B-vegyület); 8-klór-N,N-dietü-6-(2-fluor-fenil)-l-metil4H-imidazo[l,5-a][ l,4]-benzodiazepin-3- -karboxamid (C-vegyület); 8-klór-3-hidroximetil-1 -metil-6-fenil- 4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin (D-vegyület); 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-hidroximetil-1 -metil4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin (E-vegyület). A lejtős felület-teszt, lábsokk-teszt és nem-érzéstelenített macskateszt eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület Lejtősfelület teszt PDS0 Lábsokk teszt 100%-os blokkoló hatás Nem-érzéstelenített macska-teszt MED A 3 mg/kg p.o. 0,5 mg/kg p.o. B 5 mg/kg p.o 0,5 mg/kg p.o. 0,5 mg/kg p.o C 24,5 mgjkg p.o-1 mg/kg p.o-2,5 mg/kg p.o D 20 mg/kg p.o 5 mg/kg p.o E 150 mg/kg p.o. 1 mg/kg p.o 0,25 mg/kg p.o A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyieteket és savaddíciós sóikat előnyösen mintegy 0,1—40 mg, különösen előnyösen mintegy 1—40 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában formulázhatjuk az adott hatóanyagtól és a 4J követelményektől függően. Az (I), (I”) és (P”) általános képletír új vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat a gyógyászatban pl. belsőleg (mint pl parenterálisan vagy enterálisan) adagolható, szokásos hordozóanyagokat tartalmazó formában, a gyógy 50 szergyártás önmagukban ismert módszereivel formu lázhatjuk. A készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, stb.) tartalmazhatnak és tabletta, elixir, kapszula, 55 oldat, emulzió stb. alakban formulázhatók. A leírásban a fentiek során több közleményre és Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásra hivatkoztunk. Ezeket az irodalmi helyeket a leírás teljessé tétele céljából említettük meg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 200 g (0,695 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 2 liter tetrahidrofuránnal és 250 ml benzollal képezett oldatát jégfürdőn való hűtés közben metilaminnal telítjük. Ezután csepegtető tölcséren keresztül 15 perc alatt 190 g (1 mól) titántetraklorid és 250 ml benzol oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet lassan 600 ml vízbe öntjük. A szervetlen anyagot leszűijük és a tetrahidrofuránnal alaposan mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kristályos 7 -klór-5-(2-fluor-fenil)-2-metilamino-3H-1,4-benzodiazepin marad vissza, op.: 204—206 °C. Kitermelés: 205 g (98%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 204—206 °C-on olvad. A) 30,15 g (0,1 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2- -metilamino-3H-l,4-benzodiazepin és 150 ml jégecet oldatához 15 perc alatt 3 részletben 8,63 g (0,125 mól) nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel hígítjuk 12
