181884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido [6,1-a]izokinolin-4-on származékok előállítására
181884 R3 és X jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (III) általános képletű barbitúrsavszármazékot - a (III) általános képletben R1, R3 és R3 jelentése a már megadott — kondenzációs reakcióba viszünk valamilyen sav jelenlétében, és így olyan általános vegyületeket állítunk elő, amelynek képletében Rl, R2 és R3 a megadott és X jelentése oxigénatom; vagy valamilyen szervetlen savhalogenid vagy foszor-pentahalogenid jelenlétében és így olyan (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében R1, R2, R3 jelentése a megadott és X jelentése halogénatom. Ha a találmány szerinti reakcióban például a foszforsavat alkalmazunk — a reakciót a reakciókomponenseknek 80—150 °C hőmérsékletre történő melegítésével gyorsíthatjuk meg illetve tehetjük teljessé. Amennyiben savhalogenidet vagy szervetlen halogenidet alkalmazunk, úgy a reakciót valamilyen oldószerben, mint például éterekben - például dioxánban vagy tetrahidrofuránban -, alifás halogénezett szénhidrogénekben — például kloroformban — vagy aromás szénhidrogénekben - például benzolban vagy toluolban — hajtjuk végre, amikor is a reakciót úgy gyorsíthatjuk, hogy a reakcióelegyet az oldószer forráspontjának hőmérsékletére melegítjük. Különösen előnyös (II) általános képletű vegyületek a következők: 9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-2Il-pirimido[6,l -a]izokinolin-4-on, 2-klór-9,10-metilén-dioxi-6,7-dihidro-4 H-pirimido [6,1 -a ]izokinolin-4-on. Néhány (II) képletű pirimido[6,l-a]izokinolin-4 -on-származékot az alábbi I. táblázatban sorolunk fel. 3 1. táblázat R1 R2 R3 X Olvadáspont (°C) H H H O 308-309 9-OCHj IO-OCH3 H O 323-325 H H H Cl 179-180 9-OCH3 IO-OCH3 H Cl 235-236 9,10(—OCH20—) H a 245-247 A (II) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti - előállításánál kiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletű barbitúrsav-származékok - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti — új vegyületek. Különösképpen megemlítjük az l-(3,4-dimetoxi-fenetil)-barbitúrsavat és az l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-barbitúrsavat, melyek olvadáspontjait az alábbiakban közöljük: 2. táblázat R1 R2 R3 R4 X Olvadáspont (°C) 3-OCH3 4—(OCH3)2 H H O 185-187 3,4(—OCH20—) H H 0 222-224 A közbenső termékként alkalmazott (III) általános képletű barbitúrsav-származékok — ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti - irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. Amennyiben például R3 jelentése hidrogénatom úgy az a) reakcióvázlat szerint állíthatók elő a megfelelő barbitúrsav-származékok, mint azt C. F. Kurzer az Organic Syntheses, Coll. Vol. 4 (1963) kötetében és A. R. Gray az Organic Synthesis, Coll. Vol. 2 (1943) kötetében leírja. A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületekből előállítható (I) általános képletű pirimido[6,l-a]izokinolin-4-on-származékok értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, például vérnyomáscsökkentő, bronchodilatórikus és antiallergiás tulaj donságúak. 4 1. példa 9,10-Dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,l-a]izokinolin-2,4-dion előállítása 10 g foszforsavat 105 °C hőmérsékletre melegítünk és hozzáadunk keverés közben 1,0 g l-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-barbitúrsavat. A reakcióelegyet 4 órán keresztül melegítjük, jégdarabokra öntjük és így fehér szilárd anyag keletkezik. A keletkezett anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és dimetil-amidból átkristályosítjuk. Kitermelés: 500 mg, olvadáspont: 323-325 °C. 2. példa 2-Klór-9,10-dime toxi-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,l-a]izokinolin-4-on előállítása 20,2 g l-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-barbitúrsav és 100 ml foszfor-oxiklorid keverékét 2,5 órán keresztül 100—110 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben melegítjük. A feleslegben levő foszfor-oxikloridot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot jégdarabokra öntjük és hideg, vizes 30%-os nátrium-hidroxíd-oldattal meglúgosítjuk. A keletkező sárga, gumiszerű csapadékot elválasztjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél-oszlopon kloroformmal, mint eluálószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 20,2 g (ca. 100%), olvadáspont: 235-236 °C. 3. példa 2-Klór-9-10-metilén-dioxi-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,1 -ajizokinolin-4-on előállítása A 2. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy l-(3,4-dimetoxi-fenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
