181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
13 181883 14 mány szerinti esetben a (IX) általános képletű dihidroindolon-etilamin savaddíciós sóját reagáltatjuk oldószer jelenlétében formaldehiddel. A formaldehidet például vizes formaldehid-oldat, paraformaldehid vagy trioxán formájában használhatjuk fel. A reakciót például magas forráspontú, hidroxil-tartalmú oldószerben, így aminoalkoholban, oktanolban, etilénglikolban vagy dietilénglikol-monoetilé terben, magas fonáspontú poláros aprotikus oldószerben, így dimetilformamidban, N-metil-pirroUdinonban vagy dietilénglikol-dimetiléterben, atmoszferikusnál nagyobb nyomás alkalmazásával egy alacsony forráspontú poláros oldószerben, így etanolban, 2-propanolban vagy butanolban, vagy atmoszferikusnál nagyobb nyomás alkalmazásával egy alacsony forráspontú aprotikus oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, körülbelül 135°C-tól körülbelül 200°C-ig terjedő hőmérsékleteken. Ekkor termékként (la) általános képletű pirrolo[2,3-g]izokinolinszármazékokat kapunk. A reakcióban — elsősorban akkor, ha a hőmérsékletet 150°C-nál alacsonyabb értéken tartjuk — cisz- és transz-izomerek elegye képződhet. Amennyiben R” helyén metilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületekből indulunk ki, termékként az (l’a*) és (1’V) általános képletű izomerek elegyét kapjuk. Ha a reakcióelegyet hosszabb ideig melegítjük, vagy az (IV) és (PV) általános képletű izomerek hidrokloridjainak elegyét egy külön műveletben például etilénglikolban 2 órán át forraljuk, a cisz- és transz-izomerek egyensúlyát a transz-izomerek irányába tolhatjuk el, és így termékként főtömegében transz-izomert tartalmazó anyagot kapunk. A transz-izomert kristályosítással vagy kromatográfiás úton könnyen elkülöníthetjük. Az R£ helyén metil-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű dihidroindolon-etilaminok hidrokloridjait előnyösen oktanolos közegben, 180°C-on, 2 órán át reagáltatjuk paraformaldehiddel. Ekkor termékként kizárólag az (I’a1) általános képletű transz-izomereket kapjuk. A következőkben a 2. reakcióvázlaton feltüntetett műveleti lépéseket ismertetjük. A 2. reakcióvázlaton bemutatott képletekben R2 és R3 jelentése az 1. reakció vázlatnál megadott, és Rí 1-4 szénatomos alkil-, 1—7 szénatomos alkanoíl-, benzoil- vagy fenil■(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent. A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (la*) általános képletű vegyületek pirrol-gyűrűjének nitrogénatomjára alkil- vagy acil-csoportot viszünk fel úgy, hogy a pirrol-gyűrű nitrogénatomján erős bázissal, például nátriumamiddal, káliumhidriddel, nátriummetilszulfinil-karbanionnal vagy butillítiummal vagy egy alkálifémmel aniont alakítunk ki, majd ezt az aniont oldószeres közegben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, etiléterben, 'dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban egy alkil- vagy acil-halogeniddel reagáltatjuk. Termékként (le’) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt az eljárást egyéb N-6-alkil-vegyületek. pirrol-nitrogénatomjának alkilezésére vagy acilezésére is felhasználhatjuk. Ha R2 helyén metil-csoportot és R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (la*) általános képletű vegyületből indulunk ki, és ezt folyékony ammóniában nátriummal reagáltatjuk, majd metiljodiddal kezeljük, olyan (Ics) általános képletű terméket kapunk, amelyben R2 és R’ metil-csoportot, R3 pedig etil-csoportot jelent. Hasonlóképpen ha az R2 helyén metil-csoportot és R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (la*) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban, —30 °C-on butillítummal kezeljük, majd benzoilkloriddal reagáltatjuk, a megfelelő 1-benzoil-származékot — azaz az Rí helyén benzoil-csoportot, R2 helyén metil-csoportot és R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (le*) általános képletű vegyületet — kapjuk. Az (la’) általános képletű vegyületek N-demetilezését ismert N-dezalkilezési módszerekkel, például a Braun módszerrel [lásd H. A. Hageman: Org. Reactions 7, 198 (1953)], vagy a megfelelő uretánok savas vagy lúgos hidrolízisével [lásd K. C. Rice: J. Org. Chem. 40, 1850 (1975)] hajthatjuk végre. Az (la*) általános képletű vegyületek dezalkilezésének egyik módszere szerint közbenső termékként (XIII) általános képletű metánokat képezünk, majd azokat savas hidrolízissel (Ib) általános képletű szekunder aminokká alakítjuk. Ha például az R2 helyén metilcsoportot és R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (la’) általános képletű vegyületet dietilketonos közegben, fölöslegben vett klórhangyasav-etilészter és kálium-hidrogénkarbonát jelenlétében 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, olyan (XIII) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R2 metil-csoportot és R3 etil-csoportot jelent. Ha ezt a vegyületet ecetsavas közegben tömény sósavoldattal, 24 órás forralás közben hidrolizáljuk, termékként R2 helyén metilcsoportot és R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet kapunk. Ugyanezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű uretánt etanolos közegben, forralás közben nátriumhidroxiddal hidrolizáljuk. A következőkben a 3. reakcióvázlaton feltüntetett műveleti lépéseket ismertetjük. A 3. reakcióvázlaton szereplő képletekben R\ jelentése a 2. reakcióvázlatban R2, R3 jelentése az 1. reakcióvázlatban megadott, míg R’4 jelentése az e) eljárásban megadott. A 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (Ib) általános képletű szekunder aminokból - amelyek az (I) általános képlet körébe tartozó számos vegyület előállításának kiindulási anyagai - a bázikus amino-nitrogénatomon (N-6) és/vagy a pirrol-gyűrű nitrogénatomján (N-l) végrehajtott szubsztitúcióval (Ic), (Id) és (le) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Ha például az (Ib) általános képletű vegyületeket acetonban, 2-propanonban vagy dimetilformamidban, bázis (például káliumkarbonát) jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel (így etilbromiddal), egy 2—5 szénatomos alkenilhalogeniddel (így allilbromiddal), egy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel (így klórmetilciklopropánnal) vagy egy aril-( I —4 szénatomos)-alkil-halogeniddel (így" benzilbromiddal) reagáltatjuk, a megfelelően szubsztituált (Id) általános képletű vegyületekhez (azaz R4 helyén 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil- illetve aril-(1-4 szénatomos)-alkil-csoporthoz jutunk. Reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
