181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
1818183 16 képes halogenidek felhasználásakor a reakció szobahőmérsékleten is lezajlik; inig a kezésbé reakcióképes halogenidekből indulunk ki, a reakciót az elegy forralása közben végezzük. Egyes esetekben a reakció sebességének fokozása érdekében a reakcióelegyhez jodid-vegyületet, például lítiumjodidot is adhatunk. Ha az (Ib) általános képletű vegyületeket epoxialkánokkal reagáltatjuk, az (Id) általános képletű hidroxialkil-szubsztituált származékokhoz jutunk. Szubsztituált epoxialkánok felhasználása esetén az (Id) általános képletű vegyületek 2-szubsztituált-2- -hidroxi-alkil-analógjait kapjuk; így például ha az (Ib) általános képletű vegyületeket sztiroloxiddal reagáltatjuk, R’4 helyén 2-fenil-2-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót rendszerint alkoholos oldószer, például metanol jelenlétében, körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagensként felhasználható epoxialkánok kereskedelemben kapható vegyületek, vagy a megfelelő olefinek epoxidálásával, illetve a megfelelő ketonok szulfónium-metiliddel vagy szulfoxónium-metiliddel (például dimetil-szulfónium-metiliddel) végzett metilénezésével egyszerűen előállíthatok. Benzaldehid és dimetil-szulfónium-metilid reakciójával például sztiroloxidot állíthatunk elő. Az (Ib) általános képletű vegyületekből úgy állíthatunk elő (le) általános képletű vegyületeket, hogy az (Ib) általános képletű vegyületek bázikus amin-nitrogénatomjára (N-6) hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportot viszünk fel, ezután a pirrol-gyűrű nitrogénatomjára (N-l) felvisszük a kívánt szubsztituenst, végül a védőcsoportot lehasítjuk. Védőcsoportokként például acetil-, terc-butoxikarbonil-, benzolszulfonil- vagy benzil-csoportot használhatunk fel. A védett közbenső terméket gyakorlatilag az (Ic’) általános képletű vegyületek előállításánál közölt módon (2. reakcióvázlat) reagáltatjuk tovább. A kapott szubsztituált vegyületekről a védőcsoport jellegének megfelelően bázisvagy savkatalizált hidrolízissel vagy hidrogenolízissel hasítjuk le a védőcsoportot. így például az R2 helyén metil-csoportot és R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet hangyasav-ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, a kapott 6-formil-származékot dimetilszulfoxidban nátriumhidriddel kezeljük, majd metiljodiddal reagáltatjuk, végül a védőcsoportot savas hidrolízissel lehasítjuk. Termékként R’i és Rí helyén metilcsoportot és R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületet kapunk. Ha az (Ib) általános képletű vegyületeket bázis, például káliumkarbonát vagy egy aziridin jelenlétében halogénalkilaminokkal reagáltatjuk, az (Id) általános képletű vegyületek amin-szubsztituált analógjaihoz jutunk. A reakciókörülmények azonosak az alkil-származékok előállításánál közöltekkel. Egyes esetekben (azaz akkor, ha az (Id) általános képletű vegyületekben levő R4 csoport nem tartalmaz alkilezésben vagy acilezésben résztvevő reakcióképes csoportot), a 3. reakcióvázlaton feltüntetett eljárással az (Ic) általános képletű vegyületek N—l-szubsztituált analógjait közvetlenül előállíthat8 juk. Azokat a vegyületeket is alkilezhetjük, amelyekben R4 2—7 szénatomos hidroxialkil-csoportot, aril-hidroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-csoportct, ariloxi-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoportot, vagy N-alkil- általános képletű csoportot jelent (amelyig ben (R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil-csoport, vagy R6 és R7 a közbezárt nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot alkot). Ebben az esetben az R4 szubsztituens reakcióképes csoportjaira (például a hidroxil- vagy szekunder amino-csoportra) először lúgos körülmények között stabil védőcsoportot (például tetrahidropiranil-csoportot) viszünk fel, majd az N-l-alkilezés végrehajtása után a védőcsoportot savas hidrolízissel lehasítjuk. Az (le) általános képletű vegyületeket (Ic) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót lényegében az (Ib) általános képletű vegyületek (Id) általános képletű vegyületekké alakításánál közöltek szerint hajthatjuk végre. Az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárások során az (I) általános képletű vegyületek (I’) általános képletű transz-izomerek — ahol R1# R2, R3 és R4 jelentése a fenti - és (I”) általános képletű cisz-izomerek - ahol Rl5 R2, R3 és R4 jelentése a fenti — formájában egyaránt képződhetnek. Az izomer-elegyek főtömegét a transz-izomer teszi ki. A tiszta transz-izomereket kromatográfiás úton vagy kristályosítással különíthetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a kapott izomer-elegyet az (IV) és (E’a5) általános képletű vegyületek izomerizálásánál ismertetett módon izomerizáljuk. A következőkben a 4. reakcióvázlaton bemutatott műveleteket ismertetjük. A 4. reakcióvázlaton szereplő képletekben R2, R3 és R” jelentése az a) eljárásban megadott. A 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárás az előzőektől eltérő szintézist szemléltet (la) általános képletű vegyületek előállítására. Ebben az esetben az izokinolin-gyűrűt a pirrol-gyűrű kialakítása előtt alakítjuk ki. A 4. reakcióvázlaton bemutatott szintézis első lépésében a (IV) általános képletű (3,5-dimetoxi-fenil)-etil-amint vizes formaldehidben visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott (X) általános képletű tetrahidroizokinolint terc-butanolt tartalmazó folyékony ammóniában, lítiummal kezelve Birch-redukciónak vetjük alá. Ezt a lépést gyakorlatilag a (IV) általános képletű vegyületek Birch-redukciójánál ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Termékként (XI) általános képletű hexahidro-izokinolint kapunk, amit nyers állapotban, lényegében az (V) általános képletű dihidroaminok hidrolízisénél ismertetett módon (XII) általános képletű diketonná hidrolizálunk. A (XII) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyületek előállításánál közöltek szerint Knorr-kondenzációnak vetjük alá. Reagensként (VII) általános képletű izonitrozoketonokat vagy (VEI) általános képletű aminokarbonil-vegyületeket használunk fel. Az utóbbi lépésben termékként (la) általános képletű vegyületeket kapunk. A 4. reakcióvázlaton bemutatott szintézisben előnyösen R” helyén metil-csopor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
