181871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 45-diaril-2- nitro-imidazol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 181871 6 17,0 g (50 millimól) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-1 -(2- -tetrahidropiranil)-imidazol, 6,4 g (55 millimól) N,N,N’,N’-tetrametilén-diamin és 200 ml dietil-éter -78 °C-ra lehűtött keverékéhez cseppenként hozzáadunk 35 ml (55 millimól) 1,6 mólos dietil-éteres butil-lítium-oldatot, majd 15 percen át tartó keverést követően cseppenként 7,9 g (86 millimól) dinitrogén-tetroxid 50 ml dietil-éterrel készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd megosztjuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és dietil-éter között. Az éteres fázist elválasztása után szárítjuk, majd bepároljuk, 21,7 g mennyiségben borostyánszínű olajat kapva. Az olajat ezután 125 ml etanol és 10 ml n vizes sósav-oldat elegyében néhány percen át forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, A maradék kromatografálása, majd toluolból végzett átkristályosítása után 6,1 g mennyiségben a 245— -246 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös, H—NMR és F-NMR spektruma a várt szerkezetet bizonyítja. Elemzési eredmények a C15H9F2N302 képlet alapján; számított: C =59,81%, H =3,01%, N = 13,95%; talált: C =60,21%, H = 3,03%, N = 13,55%. 2. példa 4,5-bisz-(4-Metoxi-fenil)-2-nítro-imídazol Az 1. példa első bekezdésében ismertetett módon a 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-imidazol 50%-os hozammal a 123—125 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában képződő 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-l-(2-tetrahidropiranil)-imidazollá alakítható. IR-spektrum: 3,26 M (=CH), 3,40, 3,53 ß (telített CH), 6,17, 6,32, 6,58, 6,68 ß (~C=C^ és/vagy UC=N), 8,03 ß (aril-0>, 9,60 és 9,72 ß (C-O-C). H-NMR: m (1,3-2,1 5, 6H), két szingulett (3,75-3,85 5, 6H), m (3,2-4,2 5, 2H), triple« (4,85 5, 1H), két A2 B2-kvartett (6,7-7,6 5, 8H) és s (7,85 5, 1H). Elemzési eredmények a C22H24N203 képlet alapján: számított: C = 72,51%, H = 6,64%, N = 7,69%; tálát: C =72,32%, H=6,35%, N = 7,37%. Az 1. példában ismertetett módon 14,5 g 4,5- -b i s z -(4-met oxi-fenil> 1 -(2-tetrahidropiranil)-imidazol a cím szerinti vegyületté alakítható. Kromatografálássá anáitikailag tiszta minta kapható, amelynek olvadáspontja 174°C (bomlik). Az IR- és NMR-spektrum a várt szerkezetnek megfelelő. Tömegspektrum aC^H^^O* képletre: számított: 325, 1062, tálát: 325, 1030. 3. példa 4-(4-Fluor-fenil)-5-(2-tienü)-2-nitro-imidazoi 100 g (0,65 mól) 4-fluor-fenil-ççetsav és 260,0 g tiofén 40°C-ra melegített keverékéhez cseppenként hozzáadunk 150,0 g (0,71 mól) trifluprecetsayanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkámazásával forraljuk, lehűtjük és jégre öntjük. A vizes fázist ezután nátriuin-karbonáttá meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extrahájuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes káium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk, 150,5 g mennyiségben olajat kapva. Metanolból végzett kristáyosításkor 94,1 g mennyiségben 2-(4-fluor-fenil)-l-(2-tieml)-etanont kapunk, amelynek az olvadáspontja 60-61 °C. Elemzési eredmények a C12H9FOS képlet alapján: számított: C =65,45%, H =4,09%; táát; C =65,45%, H =4,06%. 94,1 g (0,43 mól) 2-(4-fluor-fenil)-1 -(2-tienil)-etanon 700 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 65,0 g (0,41 mól) elemi bróm 140 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverés közben, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, 125,0 g mennyiségben 2-bróm-2-(4-fluor-fenil)-1 -(2-tienil)-etanont kapva. Az így kapott 2-bróm-2-(4-íluor-fenil>l-(2-tienil)-etanon és 465 ml formamid keverékét visszafolyató hűtő ákámazásává 2 órán át forrájuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ekkor szűréssel 73,3 g mennyiségben a 182-189 °C olvadáspontú 4-(4-fluor-fenil)-5-(2-tienil)-imidazol különíthető el. Nitro-metánból végzett átkristáyosítássá anáitikailag tiszta mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 200-202 °C. H- NMR: m (6,9-7,7 5, 7H) és s (7,8 5, 1H). Elemzési eredmények a C13H9N-_FS képlet áapján: számított: C =63,93%, H =3,69%, N = 11,48%; tálát: C = 63,43%, H = 3,82%, N = 11,56%. Az 1. példa első bekezdésében ismertetett módon 3 5,0 g 4-(4-fluor-fenil)-5-(2-tienil)-imidazol 56,6 g 4-(4-fluor-fenil)-5 -(2-tienil)-1 -(2-tetrahidropiranil)-imidazollá áakítható. Semleges áumínium-oxidon (Woelm-féle aktivitás: I. fokozat) kloroformmal mint eluálószerrel végzett kromatografálás útján 30,0 g mennyiségben olyan tiszta anyagot kapunk, amely két izomer keveréke. H-NMR: m (1,4-2,15, 6H), m (3,3 5, 1H), m (4,0 5, 1H), m (4,8 5, 1H), m (6,7-7,7 5, 7H) és 2s (7,9 5, 1H). Az 1. példában ismertetett módon 30,0 g 4{5)-(4-fluor-fenil)-5(4)-(2-tienil)-l-(2-tetrahidropira-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
