181871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 45-diaril-2- nitro-imidazol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

*

181871

nil)-imidazol a cím szerinti vegyületté alakítható. A tisztítást úgy végezzük, hogy a nyers terméket 0,2 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatban oldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük, ezután pedig ecetsavval megsavanyítjuk, analitikailag tiszta mintát kicsapva, amelynek olvadáspontja 177,5—179 °C.

Az IR- és NMR-spektrumok a várt szerkezettel összhangban vannak.

Tömegspektrum a C13HgFN302S képletre:

számított: 289;

talált: 289.

Elemzési eredmények az említett képlet alapján:

számított: C = 53,98%, H = 2,77%,

N = 14,53%;

talált: C = 54,5%, H = 2,84%,

N = 14,4%.

7

4. példa

4-(4-(Etoxi-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-2-nitro-imidazol

24,4 g (86,5 millimól) 4-(4-etoxi-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-imidazol, 12,5 g (0,173 mól) etil-vinil-éter és

11,2 g (86,8 millimól) diklórecetsav 175 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával néhány órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 85 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal egy éjszakán át keverjük. A toluolos fázist ezután elválasztjuk, majd néhányszor vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk, 21,6 g mennyiségben ol^ formájában 4(5X4-etoxi-fenil)-5(4)-(4-fluor-fenil)- XI -etoxi-etil)-imidazolt kapva. Az olajat semleges alumínium-oxidon (Woelm-féle aktivitás: I. fokozat) eluálószerként kloroformot használva kromatográfiásan tisztítjuk, 18,0 g mennyiségben tiszta anyagot kapva. H-NMR: m (1,0-1,8 6, 9H), q (3,2 6, 2H), q (4,1 6, 2H), q 5,1 6, 1H), m = (6,7-7,7 6, 8H) és s (7,8 6, 1H).

Az 1. példában ismertetett módon 8,5 g 4(5)-(4-etoxi-fenil)-5(4)-(4-fluor-fenil)-l-(l-etoxi-etil)-imidazolt a cím szerinti vegyületté alakítunk. Az IR— és a NMR-spektrum a várt szerkezettel összhangban van. Silica-AR jelzésű anyagon kloroformmal mint eluálószerrel végzett kromatografálás, majd 1-klór-butánból végzett átkristályosítás útján analitikailag tiszta mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 176 °C (bomlik).

Tömegspektrum aC17H14N3F03 képletre:

számított: 327;

talált: 327.

Elemzési eredmények az említett képlet alapján:

számított: C =62,39%, H =4,28%,

N = 12,84%;

talált: C =62,4%, H =4,33%,

N = 12,6%.

5. példa

4-(3,4-Diklór-fenil)-5-fenil-2-nitro-imidazol

5 Nitrogénatmoszférában 14,5 g (50 millimól)

4-(3,4-diklór-fenil)-5-fenil-imidazol, 10 ml (100 millimól) etil-vinil-éter és 4,2 ml (50 millimól) diklórecetsav 100 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, 10 majd a reakcióelegyhez lehűtése után 50 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott keveréket ezután egy éjszakán át keveijük, majd két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, vízmentes kálium- 15 -karbonát fölött szárítjuk és forgó bepárlóban bepároljuk, olaj formájában 4(5)-(3,4-diklór-fenil)-5(4)-fenil-l -(l-etoxi-etil)-imidazolt kapva.

H-NMR: 1,13 (t, J = 7Hz, 3H), 1,63 (d, J = 6Hz, 3H), 3,3 (2q, J = 7 Hz, 2H), 5,13 (q, J = 6 Hz, 1H), 20 7,28-7,8 (m, 8H) és 7,91 6 (s, 1H).

Nitrogénatmoszférában 50 millimól 4(5)-(3,4-diklór-fenil)-5(4)-fenil-l-(l-etoxi-etil)-imidazol és

7,5 ml (55 millimól) N,N,N ’,N’-tetrametil-etiléndi- 25 amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült és —78 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként 41 ml (65 millimól) dietil-éteres 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd 15 percen át tartó keverést követően ugyancsak cseppenként 7 ml (110 millimól) dinitrogén-tetroxid 30 25 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet —78 °C-on 1 órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A sötét színű reakdóelegyet ezután 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd a vizes ele- 35 gyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és 3 : 1 térfogatarányban két részre osztjuk. A nagyobb részt forgó bepárlóban bepároljuk, majd a kapott maradékot 125 ml etanolban újraoldjuk, az etanolos oldat- 40 hoz 30 ml n sósavoldatot adunk és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 35 ml vízzel hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 0,1 n kálium-hidroxid-oldattal mos- 45 suk és metilén-kloridból átkristályosítjuk, 1,2 g mennyiségben a 248—249 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapva.

IR- és H—NMR-spektruma a várt szerkezettel összhangban van. Tömegspektrumában a M+-nak meg- 50 felelő érték 333.

Elemzési eredmények a Ci5H9N302Cl2 képlet alapján:

számított: C =53,91%, H=2,71%,

55 N = 12,58%;

talált: C =53,86%, H =2,54%,

N = 12,67%.

8

60 6. példa

4-(4-Fluor-fenil)-5-(3-piridil)-2-nitro-imidazol

Keverés közben szobahőmérsékleten 0,9 mól 65 nátrium-etilát 250 ml etanollal készült oldatához

4