181871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 45-diaril-2- nitro-imidazol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 181871 4 továbbá az utóbbiban Yj fluor- vagy klóratomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot és Y2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-karbonil-, -CH(R5)OR6, -C(0)0R7 vagy -C(0)R7 csoport, és az utóbbi három csoportban R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R6 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzil-csoportot, R7 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent — gyulladásgátló hatásúak, sőt e vegyületek közül egyesek fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. Ez az utóbbi járulékos tulajdonság igen kívánatos az artritisz vagy ezzel rokon megbetegedések kezelése esetén, azonban a fájdalomcsillapító hatású vegyületek felhasználhatók „csupán” fájdalomcsillapításra is. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R7 és R2 közül valamelyik egy (IV) általános képletű csoportot, míg a másik fenilcsoportot jelent. Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 egyaránt (IV) általános képletű csoportot tartalmaznak. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek (IV) általános képletű csoportjában Y! fluorvagy klóratomot vagy metoxicsoportot jelent és különösen előnyösen para-helyzetben van, mig Y2 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent. Az előnyös vegyületek közül konkrétan azokat említjük, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, míg R, és R2 jelentése egyaránt 4-fluor-fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy először egy (II) általános képletű 4,5-diszubsztituált imidazol-származékot - amelynek képletében Rj és R2 jelentése a fenti — védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, például benzil-klórmetil-éterrel, 2-klór-tetrahidrofuránnal, dihidropiránnal, benzolszulfonil-kloriddal vagy etil-vinil-éterrel reagáltatunk (A reakcióvázlat). Egy így kapott (III) általános képletű 4,5-diszubsztituált-1 -(védőcsoporttal helyettesített)-imidazol-származékot — amelynek képletében R! és R2 jelentése a fenti, míg Pr védőcsoportot jelent — ezután egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal, majd dinitrogén-tetroxiddal vagy más alkalmas nitráló ágenssel, például acetil-nitráttal vagy egy alkil-nitráttal reagáltatjuk. A védőcsoport és a feldolgozási körülmények megfelelő megválasztásával adott esetben közvetlenül egy olyan (I) általános képletű vegyület különíthető el, amely R3 helyén hidrogénatomot hordoz (lásd a B reakcióvázlatot). Az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületeket alternatív módon úgy állítjuk elő, hogy egy, R3- helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy (R3—X) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3 jelentése R3 jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő, továbbá X kilépő csoportot jelent — közvetlenül alkilezünk, vagy acilezünk, adott esetben egy bázis, például kálium-karbonát, piridin, trietil-amin, kálium-terc-butilát vagy 2 metil-lítium jelenlétében (C reakcióvázlat). A reagáltatást végrehajthatjuk magukat a reagenseket használva oldószerként, vagy pedig valamilyen közömbös oldószer, például dimetil-formamid, etilénglikol-monometilészter, tetrahidrofurán, piridin vagy metilén■klorid jelenlétében. A re agái tatás hőmérséklete -78 °C és az alkalmazott oldószer vagy reagens (ha fölöslegét oldószerként használjuk) forráspontának megfelelő hőmérséklet között változhat. Az R3—X általános képletű vegyületekre példaképpen megemlíthetjük az aralkoxi-metil-halogenideket (például a benziloxi-metil-kloridot), az adloxi-metil-halogenideket (például a klórmetil-pivalátot), a dihidropiránt, a 2-klór-tetrahidrofuránt, a klórhangyasav-alldlésztereket (például a klórhangyasav-etilésztert), az alkánsavanhidrideket és az alkanoil-halogenideket (például az ecetsavanhidridet), az aroil-halogenideket (például a benzoil-kloridot). A (II) általános képletű 4,5-diszubsztituált imidazol-származékok kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek vagy pedig ismert módon, például a Bredereck, H. és munkatársai által a Bér., 86. 88 (1953) és ibid, 92. 338 (1959) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 4,5-bisz-(4-Fluor-fenil)-2-nitro-imidazol 124 g (0,484 mól) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-imidazol, 84 g (1,0 mól) dihidropirán és 20 g bór-trifluorid-dietil-éter komplex 1 liter etil-acetáttal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy hétvégén át forraljuk. Az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószerként etil-acetátot használunk) tanúsága szerint reakcióba nem lépett kiindulási anyag még kimutatható. így a reakdóelegyhez még 20 g (közel 0,24 mól) dihidropiránt és 5 g bór-trifluorid-dietil-éter komplexet adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 1 éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 1 liter dietil-éterrel hígítjuk, majd 1—1 liter 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, majd forgó bepárlóban bepároljuk. A kapott maradékot metil-ciklohexánból átkristáyosítjuk (szűréssel bizonyos mennyiségű oldhatatlan kiindulási anyagot eltávolítva), 140,2 g (85%) mennyiségben 149— —152 °C olvadáspontú fehér csapadékként 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-1 -(2-tetrahidropiranil)-imidazolt kapva. Az elvégzett F—NMR-vizsgálat tanúsága szerint a termék tisztasága 95% körüli. Kisebb mennyiséget kromatografálásnak alávetve 158-159 °C olvadáspontú tiszta termék különíthető el. IR-spektrum: 3,25 p (=CH), 3,38, 3,49 p (telített CH), 6,22, 6,28, 6,41, 6,60, 6,69 p pC=CC és/ /vagy—C=N), 8,20p (CF) és 9p régió (C-O-C). H-NMR: m (1,4-2,16, 6H), m (3,4 6, 1H), m (4,0 6, 1H), m (4,7 6, 1H), m (6,6-7,5 6, 8H) és s (7,8 6, 1H). F-NMR: két multiplett (112,4 és 116,5 6, mindegyik szingulettre bomlik). 5 10 15 2G 25 30 35 40 45 50 55 60 65
