181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
181861 20 ecetsavanhidriddel a 19,21-diacetátot, op.: 152-154°; propionsavanhidriddel az olajos 19-acetát-21 -propionátot, infravörös spektrum (diklór-metán): 2950, 1740, 1725, 1615, 1365, 1225, 1180, 1080, 1035, 880 cm-1; valeriánsavanhidriddel az olajos 19-acetát-21 -valerianátot, infravörös spektrum (diklór-metán): 2950,1740,1725,1660,1620,1585,1370, 1225, 1170, 1100, 1035, 880 cm'1; és pivaloil-kloriddal a 19-acetát-21-pivalátot olajként, infravörös spektrum (diklór-metán): 2950, 1735, 1720, 1655, 1615, 1585, 1365, 1225, 1160, 1100, 1035,890 cm'1. 7a) példa A fentiekkel analóg módon azonos mennyiségű arányok és reakciókörülmények között a következőket állíthatjuk elő: a) ecetsavanhidriddel: a 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion vagy 21-diacetátjából a fentiekben jellemzett 19,21-diacetátot; a 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-21 - -pivalátból a fentiekben jellemzett 19-acetát-21 -pivalátot; a 19,21 -dihidroxi-pregna-1,4,6-trién-3,20-dionból vagy 19-acetátjából a megfelel- 19,21-diacetátot, op.: 105—106° (diklór-metán-diizopropil-éterből) valamint b) vajsavanhidriddel: 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dionból a 19,21-dibutirátot olajként, infravörös spektrum (diklór-metánban): 2950, 1735, 1725, 1660, 1615, 1585, 1370, 1225, 1170, 1100, 1035, 890 cnT1 és a 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-21 - -acetátból a 19-butirát-21-acetátot olajként, infravörös spektrum (diklór-metánban): 2950, 1735, 1725, 1660, 1615, 1365, 1225, 1175, 1035, 880 cm-1. 19 8. példa 300 mg, a 7. példában leírt módon nyert 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetát-21-pivalát 18 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 180 mg nátrium-hidrogén-karbonát 3,6 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 4 órán át 45 °C hőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna-4,6- -dién-3,20-dion-21-pivalátot nyerünk, op.: 173— -174°C. 8a) példa Fentivel analóg módon, azonos mennyiségű reagensek és oldószerek alkalmazásával a 19,21-dihidro x i-pregna-4,6-dién- 3,20-dion-19-acetát-21 -benzoátot a nyers 21-monobenzoáttá alakítjuk át. Ezt tisztítás nélkül 3,5 ml 80%-os vizes hangyasav-oldattal 3 órán át 70 -on melegítjük, vákuumban szárazra pároljuk és diklór-metán-diizopropil-éterből kikristályosítjuk, amikor a megfelelő 19-formiát-21-benzoátot kapjuk, op.: 145-148°. 9. példa 100 mg [a 6. példa a) pontjában leírt módon nyert 3,3-etiléndimerkapto-17a-ciano-androszta-4,6- ■dién-19-olból a 6. példa b)—e) pontjában leírt módon nyert] 19,21-dihidroxi-17a-pregna-4,6-dién-3,2-dion-19,21-diacetát 2,5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,25 ml tömény sósavat, és az elegyet félórán át forraljuk. A reakcióelegy illékony komponenseit vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 1 ml piridinben, és hozzáadunk 0,5 ml ecetsav-anhidridet. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot 1 normál sósav-oldattal, majd hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és aceton 12:2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon először kis mennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza, majd főfrakcióként a kívánt 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19,21 -diacetátot nyerjük, op.: 152— -154 °C (diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva), a termék azonos az 5. példában leírt módon nyert termékkel. 10. példa Körülbelül 50 mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek 19,21-diacetátját tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő: összetétel 1000 db tablettára: Hatóanyag, nagyon finomra őrölve 50,0 g Porcukor (szacharóz) 79,0 g Gumiarábikum 4,75 g Szorbit 3,75 g Talkum 2,5 g Magnézium-sztearát 4,9 g Ásványi olaj 0,1 g Karboximetil-cellulóz (nátrium-só) 5,0 g Az előállítás módja A hatóanyagot összekeverjük a porcukorral és a gumiarábikummal, a keveréket megszitáljuk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
