181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
11 181861 12 Kívánt esetben a hidroxilcsoportok észterezését ugyancsak önmagában ismert módon végezzük; az észterezendő vegyületet az észterképzéshez szükséges savval, például feleslegben vett hangyasavval kezeljük, vagy a fent megadott savnak valamely reakcióképes származékával, különösen anhidridjével vagy halogenidjével, például kloridjával, előnyösen valamely tercier bázis, mint például piridin, kinolin vagy N-etil-piperidin jelenlétében. Az észterezett hidroxilcsoportokat önmagában ismert módon végzett hidrolízis útján tehetjük ismét szabaddá. Az észterezett hidroxilcsoportokat hidrolizálhatjuk savas körülmények között is, előnyösen azonban bázisos közegben végezzük ezt a hidrolízist. Bázisos katalizátorként előnyösen az alkálifémek vagy alkáliföldfémek és különösen a nátrium- vagy kálium-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot használunk. Mivel a 21-es helyzetben levő hidroxilcsoportról enyhébb bázisos körülmények között le lehet hasítani az észteresítő csoportot, mint a 19-es helyzetű hidroxilcsoportról, szelektíven hidrolizálhatjuk az észterezett 21-es helyzetű hidroxilcsoportot, és eközben a 19-es helyzetben levő észterezett hidroxilcsoport változatlanul észterezett formában marad. Másrészt, ha nehezen lehasítható acilcsoportot, például benzoilcsoportot alkalmazunk a 21-es helyzetben levő hidroxilcsoport észterezésére, akkor a 19-es helyzetben levő észterezett hidroxilcsoportot tudjuk szelektíven hidrolizálni. A jelen szabadalmi leírásban mindvégig, ahol nem adjuk meg külön a savas katalizátorok jelenlétében lefolytatott reakciók egyedi jellemző adatait, olyan reakciókról van szó, ahol a reakciót valamely szervetlen sav, például kénsav, perklórsav, vagy valamely hidrogén-halogenid, mint például hidrogén-klorid, hidrogén-jodid vagy hidrogén-bromid vagy különösen valamely szerves sav, mint például különösen p-toluol-szulfonsav, vagy valamely ennél erősebb karbonsav, mint például oxálsav vagy hangyasav jelenlétében hajtjuk végre. Védett 3-as és/'vagy 20-as helyzetű oxocsoporto(ka)t tartalmazó, a fenti I általános képletnek megfelelő származékokat előnyösen az ismert 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-származékokból vagy 19 - h i d r o x i - androszt-4-én-3,17-dion-származékokból kiindulva és a fentiekben leírt ismert általános módszereket követve, és különösen az R3 csoportnak az oxocsoportok egvidejű megvédése mellett végrehajtott átalakításával állíthatunk elő. A találmány szerinti, I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket különösen a hiperaldoszteronizmus különböző megjelenési formáinak kezelésére használhatjuk. A készítmények önmagában vagy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony halmazállapotú, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokkal és kívánt esetben más, farmakológiailag, illetve gyógyászatilag értékes anyagokkal keverve tartalmazzák a hatóanyagot, és különösen enterális, például orális, vagy rektális, vagy pedig parenterális adagolásra alkalmasak. A továbbiakban „hatóanyag”-on a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket értjük, amint ezeket a bevezetésben a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban általánosan és különösen meghatároztuk. A találmány tárgyát képezik különösen olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy, a találmány szerinti I általános képletű vegyületet (beleértve az 1,2-dehidro-származékokat) tartalmaznak, valamely steril és/vagy izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatban, vagy pedig legalább egy szilárd vagy félszilárd halmazállapotú vivőanyaggal keverve, A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyszerkészítményeknek: és a gyógyszerkészítmények dózisegység formáinak előállítása is és különösen szilárd alakban, amelyekben legalább egy I általános képletű találmány szerinti vegyidet van, mégpedig önmagában, vagy egy vagy több vivőanyaggal keverve, mindenekelőtt tabletta (beleértve a szopogatásra szánt tablettákat, granulátumot és pasztillákat is), drazsé, kapszula, pdula, ampulla, több dózisú hatóanyagot (oldószer nélkül) tartalmazó fiola (vial) vagy kúp formájú gyógyszerkészítmények, amelyek önmagában, vagy egy vagy több vivőanyaggal együtt készültek. A jelen szabadalmi leírásban a „gyógyszerkészítmények”, kifejezés olyan különálló, egységes összetételű dózisokat jelent, amelyek terápiás adagolásra alkalmasak. A ,gyógyszerkészítmények dózisegység formái” kifejezés olyan különálló, egységes összetételű dózisokat jelent, amelyek terápiás adagolásra alkalmasak, és amelyek mindegyike a találmány szerinti hatóanyag olyan, meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely a napi dózis körülbelül 0,025-szöröse és körülbelül 4-szerese és előnyösen a napi dózis körülbelül egytizede és a napi adag teljes mennyisége közötti mennyiségnek felel meg. A tabletták, drazsék, kapszulák és püulák előállítására szolgáló gyógyszerkeverékek (például granulátumok) készítésére használható vivőanyagok például a következők: a) hígítószerek, például keményítő, cukrok, mint például laktóz, glükóz és szacharóz, mannit, szorbit, továbbá kovasav; b) kötőanyagok, például karboximetil-cellulóz és más cellulóz-származékok, alginsav és sói, mint például nátrium-alginát, továbbá zselatin, polivinil-pirrolidon; c) nedvesség-szabályozószerek, például glicerin; d) duzzasztószerek, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; e) a hatóanyag felszívódását késleltető hatású, ún. retardálószerek, például paraffin; f) a felszívódást elősegítő anyagok, például kvaterner ammónium-vegyületek; g) felületaktív anyagok, például cetil-alkohol és glicerin-monosztearát; h) adszorbensek, például kaolin és bentonit; i) folyásszabályozó és csúsztatóanyagok, például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és szilárd halmazállapotú polietilén-glikolok. Az ilyen és hasonló vivő- és segédanyagok egyidejűleg a fenti célok közül többet is szolgálhatnak. A fentiekben leírt, találmány szerinti gyógyászati célú keverékeket tartalmazó tablettákat, drazsékat, kapszulákat és pilulákat elláthatjuk a szokásos be5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
