181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
13 181861 14 vonatokkal, amely utóbbiakhoz kívánt esetben színezékeket vagy pigmenteket is keverhetünk, például azonosítási célokra. Olyanok is lehetnek ezek a bevonatok, hogy lassú hatóanyag-leadást biztosítanak; ilyen célokra alkalmasak például a viaszok és a cellulóz-készítmények, mint például az acetil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propü-metil-cellulóz-ftalát. A fenti gyógyszerkeverékeket mikrokapszulákba is tölthetjük. A parenterális gyógyszerkészítmények előnyösen ampuÜázott készítmények, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot és különösen annak valamely vízoldékony, élettanilag elfogadható sóját előnyösen sterilezett vizes oldat formájában tartalmazzák, és adott esetben valamely szokásos puffert és/vagy a vérrel izotóniás oldat előállítása céljából segédanyagként semleges szervetlen sókat, mint például nátrium-kloridot is tartalmaznak. Dyen vizes oldatokból állíthatjuk elő az injekciós célokra készült szilárd gyógyszerformákból, mint például a hatóanyagot szilárd formában tartalmazó szárazampullákból az injekciót, ez a gyógyszerforma az oldat dózisegysége megfelelő mennyiségének a szokásos módon, például fagyasztva szárítás útján előállított szárazanyag-tartalmát hordozza, és ezt csak közvetlenül használat előtt oldjuk fel, és így állítjuk elő az injekciós oldatot. A kúpok előállítására használt gyógyszerkeverékek főanyagaiként a szokásos kúp-alapanyagot használhatjuk, például természetes vagy szintetikus triglicerideket, mint például kakaóvajat, paraffin-szénhidrogéneket, poli(etilén-glikolok)at vagy magasabb szénatomszámú alkanolokat. A zselatin-végbélkapszulákban alapanyagként például folyékony halmazállapotú trigliceridek, poli(etilén-glikol)ok vagy paraffin-szénhidrogének vannak. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények előnyösen körülbelül 0,1% és körülbelül 99,5% közötti és különösen körülbelül 1% és körülbelül 90% (valamennyi érték súly százalékot jelent) közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Egy 75 kg testsúlyú melegvérű kezelésre ajánlott napi dózis 5 mg és 500 mg között és előnyösen 20 mg és 300 mg között van, a dózist azonban a fajtól, életkortól és egyéni állapottól függően széles határok között lehet változtatni. A találmány szerinti gyógyszerkeverékeket, készítményeket, és a gyógyszerkészítmények dózisegység-formáit a gyógyszeriparban szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, tablettázási, drazsírozási, oldási és fagyasztva szárítási eljárásokkal állítjuk elő, amelyek során kívánt esetben csíramentes körülmények között dolgozunk, vagy valamely köztiterméket vagy végterméket sterilezőnk. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek a hiperaldoszteronizmus legkülönbözőbb válfajainak kezelésére alkalmas emberen és más melegvérűeken, különösen előnyösen a megfelelő terápiás módszerrel, amit a találmány szerinti hatóanyag hatásos dózisának - .önmagában vagy egy vagy több vivőanyaggal együtt vagy valamely gyógyszerformában való — adagolása jellemez. A hatóanyagokat enterálisan, például rektálisan vagy elsősorban orálisan, vagy parenterálisan, mint például intraperitoneálisan vagy intravénásán adagoljuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa *,70 g 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21-diacetát [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 6, 325 (1958)] és 2,5 g klór-anil 50 ml metanollal készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána az oldatot csökkentett nyomáson eredeti térfogatának körülbelül egyharmadára betöményítjük, és körülbelül 400 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szilárd szennyezéseket kiszűrjük, a szűrletet nátrium-ditionittal telített 1 normá’ nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 3 :1 arányú elegyét használjuk, Ily módon tisztított 19.21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-diacetátot nyerünk, amely közvetlenül felhasználható a további műveletekhez (vesd össze 2. példa), op.: 152— -154 °C (diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva). A megfelelő 4,5-telítetlen 3-oxo-származékokból kiindulva és a fentivel analóg módon eljárva állítjuk ele a következő vegyületeket: 19.21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion, op.: 161-164° és a vegyület következő észterei 19-acetát, op.: 100-103°; 21-acetát, op.: 190-192°; 19-acetát-21-benzoát, op.: 120-121°; 19-acetát-21-propionát (olaj); 19-acetáí-21-valeriánát (olaj); 19-acetát-21-pivalát (olaj); 19,21-dibutirát (amorf anyagként); l°-butirát-21-acetát (olaj); 2'i-pivalát, op.: 173—174°; q 19-formiát-21-benzoát, op.: 145-148° és a 21 -hidroxi-19-metoxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion- 21-acetát, op.: 159-161°; [a]D = +176° (c = 0,5 kloroform). Az említett, olajként ületve amorf anyagként kapott vegyületek infravörös spektrumukkal jellemezhetők, lásd 7. példa. la) példa A fentiekkel analóg módon, azonban a reakcióidőt 72 órára meghosszabbítva 1,70. g 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21 -diacetátot 5,0 g klóranillal reagáltatunk (két adagban, a másodikat 24 óra után adjuk hozzá) és a 19,21-dihidroxi-pregra-1,4,6-trién-3,20-dion-l9,21 -diacetátot kapjuk, op.: 305—106° (hexán-etil-acetátból). Ugyanezt a terméket kapjuk azonos körülmények között a 19,21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
