181847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2béta,16béta-bisz-piperidino-androsztánok 16béta-mono-kvaterner ammónium-származékai vízben nem bomló savaddíciós sóinak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

5

181847

6

ül. példa

Maleát-só előállítása

0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170- - d iol-diacetát-160-N-metobrorrud 10 ml vízmentes metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 0,085 g (1,0 mól) maleinsav 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk és a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapoljuk, szüljük és szárítjuk. 0,55 g halványsárga színű, szilárd 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-diacetát- 160-N-metobromid-maleátot kapunk.

O.p.: 139-154 °C.

A 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170-diol-3a-butirát-170-acetát- 160-N-metobromid-maieátot azonos módon állítjuk elő és acetonból kristályosítjuk. Op.: 208-217 C.

IV. példa

Citrát-só előállítása

0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-di-oI-diacetát-160-N-metobromid 10 ml vízmentes metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 0,16 g (1,0 mól) citromsav 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapoljuk, szüljük és szárítjuk. 0,59 g fehér színű, szilárd 20, 160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,l 70-diol-diacetát-160-N-metobromid-citrátot kapunk. Op.:

130-158 °C.

A 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,l 70-diol-3a-propioná t-170-acetát-160-N-me tobromid-citrátot azonos módon állítjuk elő. Op.: 138—173 °C.

V. példa

Foszfát-só előállítása

0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170- diol-diacetát-160-N-metobromid 10 ml vízmentes metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 0,075 g (1,0 mól) orto-foszforsav 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk és a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapoljuk, szüljük és szárítjuk. Ily módon 0,58 g fehér színű, szüárd 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170-diol-diacetát-160- N-metobromid-foszfátot kapunk. Op.: 206-223 °C.

A 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170- diol-3a-pivalát-l 70-acetát-160-metobromid-foszfátot, amely egy fehér színű szilárd anyag, azonos módon állítjuk elő. Op.: 198-207 °C.

VI. példa

20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-3a-pivalát-170-acetát-160-N-metobromid-tartarát előállítása

vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 0,108 g (1,0 mól) borkősav 8 ml acetonnal készített oldatát adjuk, majd a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel feliszapoljuk, szüljük és szárítjuk. Ey módon 0,59 g fehér színű, szilárd 20,160-dipiperidino- 5a-androsztán-3a-170-diol-3a-pivalát-l 70- acetát-160-N-metobromid-tartarátot kapunk. Op : 163—212 °C.

VII. példa

Vízben való stabilitás vizsgálata

Az „A” vegyület: 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol- diacetát-160-N-metobromid és a , B” vegyidet: 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,l70-diol-diacetát-160- N-metobromid-hidroklorid 10 rig/ml-es vizes oldatát készítjük el és az oldatokat szobahőmérsékleten tartjuk.

Az oldatokból különböző időközökben mintákat veszünk (20 pg), vékonyréteg-kromatográfiás lapra cseppentjük és futtatjuk.

Az alkalmazott vékonyréteg-kromatográfiás oldószer-rendszerek az alábbiak voltak:

(i) n-butanol : víz (6 :1) Macherey-Nagel előkezelt ALOX2 5 lapon és

(ii) metanol : IM nátrium-acetát (1:1) Merck szüikagél 60 lapon.

A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázatban ismertetjük:

Nap

„A” jelenléte az oldatban

„B” jelenléte az oldatban

0

100

100

1

10

98-99

2

5-10

98-99

4

5-10

95-97

8

3-8

94-96

28

nem mutatható ki

92-94

43

nem mutatható ki

80-90

Előállítottuk továbbá a

20.160- dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170-diol-dia sétát-160-N-metobromid-hidroklorid, -hidrobromid, -maleát, -citrát és -foszfát, valamint a

20.160- dipiperidino-5a-androsztán-3a, 170-diol-3a-propionát-170-acetát-160-N-metobromid-hidrokloiid és -citrát, valamint a 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-diol-3a-butirát-170- -acetát-160-metobromid-hidrobromid és -maleát, valamint a

20.160- dipiperidino-5a-androsztán-3a,l 70-diol-3a-pivalát-170-acetát-160-N-metobromid-foszfát és -tartarát

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

0,5 g 20,160-dipiperidino-5a-androsztán-3a,170-di- 15 rng/ml-es vizes oldatát és 8 napon át vékonyrétegol-3a- pivalát-170-acetát-160-N-metobromid 10 ml 65 -kromatográfiás úton vizsgáltuk (rendszer: metanol -